Bone Research：破骨细胞分解和骨稳态的紧张调理旌旗灯号轴KDM4B–CCAR1–MED1

2021年6月1日讯//BIOON---韩国忠南国立年夜学研讨者在Bone Research杂志上颁发了题为"大众The KDM4B-CCAR1-MED1 axis is a critical regulator of osteoclast differentiation and bone homeostasis"大众的文章。该研讨证实了KDM4B-CCAR1MED1旌旗灯号轴通过H3K9去甲基化诱导破骨细胞相关基因启动子邻近染色质构造的改动(常染色质化)，通过KDM4B和P65之间的间接互相作用招致NF-κB P65的召募。末了，小分子克制KDM4B活性阻止了去卵巢小鼠模子的骨质丧失。总之，该研讨发现证明KDM4B是破骨细胞造成的症结调理因子，为骨质蓬松提供了一个潜在的医治靶点。

图片起源：https：//doi.org/10.1038/s41413-021-00145-1n

骨骼提供构造撑持，维护紧张器官和组织，并贮存钙和磷酸盐等矿物资。骨是一个动静器官，受骨排汇破骨细胞和成骨细胞协调有序的作用调理，阅历一个重塑进程。破骨细胞是微小的多核细胞，在NF-κB受体激活剂的刺激下向单核造血前体细胞分解。RANKL与破骨细胞前体细胞膜上的受体RANK联合，招致坏死因子受体相关因子6的召募和刺激，继而激活多条旌旗灯号通路，包含NF-κB、丝裂原活化卵白激酶和AKT通路。NF-κB、c-Fos、c-jun和小眼炎相关转录因子的协同激活可诱导破骨细胞分解的次要转录因子--活化T细胞核因子C1(NFATc1)的表白。NFATc1关于编码抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、组织卵白酶K、基质金属卵白酶9和β3整合素的破骨细胞基因的表白是必不行少的。破骨细胞造成的异常调理可招致骨质蓬松症、骨化症和帕吉特氏病等骨病的发病。

破骨细胞的分解和活性必要一个多步调的分解进程，同时随同着破骨细胞基因的表白，这些基因受转录因子、辅助激活因子和辅助克制因子的调理。越来越多的研讨将改动界说为骨重修中基因表白的决议因素。尤其是组卵白修饰酶，据报道在破骨细胞造成相关基因的表白中起着症结作用。虽然在研讨破骨细胞造成进程中组卵白修饰的变动方面取得了停顿，但组卵白修饰酶与破骨细胞分解之间的关系仍不完整分明。

含有Jumonji C(JmjC)构造域的脱甲基酶(KDM/JMJD)催化组卵白上特定的单甲基化、双甲基化和三甲基化赖氨酸残基去甲基化，调理染色质构造和基因表白。据报道，JMJD卵白KDM4(JMJD2)亚家族参加多种生物学进程，包含发育、精子产生、分解、造血维持和产生。KDM4A-C卵白具备50%以上的序列同源性，包括一个JmjN构造域、一个JmjC构造域、两个动物同源构造域和两个Tudor构造域，而KDM4D和KDM4E是短少C-末尾区域(包含动物同源构造域和Tudor构造域)的短得多的卵白质。KDM4A-C在许多癌症中过表白，包含、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌，并与这些癌症的树立和倒退无关。值得注意的是，一些研讨标明KDM4B是一种激进的表观调理因子，与分歧的发育进程无关，如乳腺发育、神经发育、内耳发育、的自我更新和分解、软骨分解、肌肉产生和脂肪造成。这些察看成果提示KDM4B能够参加破骨细胞的分解。

体内髓系特同性KDM4B缺失添加骨量并下降骨破骨细胞活性

图片起源：https://doi.org/10.1038/s41413-021-00145-1n

在本研讨中，作者发现KDM4B是破骨细胞分解的表观调理因子。研讨发现RANKL旌旗灯号诱导了KDM4B的表白和稳定。使用shRNA体外删除Kdm4b，并在髓系特同性Kdm4b缺点小鼠中进行的研讨分明地标明，KDM4B对破骨细胞造成和骨稳态至关紧张。这些生化和全基因组的研讨标明，KDM4B-CCAR1MED1旌旗灯号诱导了从情况向等染色质情况的转变，从而匆匆进了NF-κB p65的召募到破骨细胞基因启动子及其随后的表白。（100医药网 100yiyao.com）

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