Trends in Pharmacological Sciences重磅综述：小RNA靶向医治癫痫的机会和挑战

2021年6月2日讯//BIOON/---近日，爱尔兰皇家内科学院心理学和医学物理系的研讨者在Trends in Pharmacological Sciences杂志上颁发了题为公众Opportunities and challenges for microRNA-targeting therapeutics for epilepsy"大众的文章。癫痫是一种罕见而重大的神经体系疾病，以重复自发性发生发火为特征。一线药物医治包含通常针对离子通道和神经递质体系的小分子抗癫痫药物，但这些药物在30%的患者中失败，既不克不及阻止癫痫的倒退，也不克不及阻止癫痫的停顿。一个新兴的医治靶点是microRNA(MiRNA)，这是一种对卵白质集进行负面调理的非编码小RNA。它们的多靶向作用为某些类型的癫痫提供了共同的劣势，这些癫痫具备简单的潜在病理心理，如颞叶癫痫(TLE)。MiRNA可以被设计的反义寡核苷酸(ASO；例如，antimiRs)克制。在这里，作者概述了基于的疗法的前景。在本文中，作者回想了基于核酸的办法的设计思索，以及开辟医治癫痫的miRNA靶向分子的挑战和下一步。

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.t.2021.04.007

成熟的miRNA是通过多步调进程发生的。MiRNAs最初转录为绝对较年夜(能够超过1kb)的发夹构造，称为pri-miRNA。这个进程在细胞核中被酶Drosha裂解，发生一个6070核苷酸(nt)的茎环后期mirna，随后从细胞核运输到细胞质。Dicer酶辨认pre-miRNA并切割茎环，留下一个不完满的~21 23-nt的miRNA双工体，每个末尾都有一个~2-nt 3的突出部门。然后，将前miRNA双链热力学上不稳定的一端上传到Argonaute(AGO)卵白内的联合袋中，造成RNA诱导缄默复合物(RISC)。然后，携带miRNA的RISC沿着mRNAs传输，寻觅互补联合位点，一旦发现含有~7-8-nt种子婚配的mRNA靶标(通常在3公众非翻译区(UTR)内)，就会触发靶标降解或翻译克制。是以，miRNAs在调理细胞转录格式中起着症结作用。单个miRNA能够有几十个靶点，是以它们被视为限定细胞卵白质"大众乐音"大众的网络分子。因为这种短种子的要求，单个miRNA有几十个乃至能够数百个潜在的目的。单个miRNA可以作用于几个分歧的路径，或许一个mRNA靶点能够包括多个miRNA的位点，这可以添加负调控的强度。各类机制限定了潜在的靶点池，包含miRNAs和mRNA的细胞类型特同性表白和RNA区隔。值得注意的是，几个富含神经元的miRNAs集中在突触处，这使它们与参加树突造成和突触可塑性的mRNAs亲密打仗。交联技术使研讨职员可能辨认哪些miRNA与哪些mRNA靶标联合，从而相识它们是若何调理年夜脑中的症结功效的。这种办法和对miRNAs的功效研讨曾经证实了miRNAs的症结作用，包含胶质增生、神经炎症、离子通道功效、突触连贯、髓鞘造成、神经元分解和神经元形状。

越来越多的证据标明，在癫痫和其他脑部疾病中，miRNA的散布是失调的，这添加了通过适度或低表白症结miRNAs来医治疾病的前景。试验中的miRNAs过表白通常是使用双链合成的miRNA"大众模拟"大众分子来完成的。然而，这些小分子可以饱和miRNA路径，可以在通常不存在的细胞中惹起miRNA的异常表白，而且在体内保送到年夜脑时与毒性和灭亡率无关。是以，这种办法在基于miRNA的疗法的开辟中遭到的存眷较少。一个潜在的解决方案能够是使用，以一种更受节制和空间限定的方式将miRNAs保送到年夜脑中特定的靶向细胞类型。

把持miRNA的症结试验对象

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.t.2021.04.007

本综述总结了为什么抗药性癫痫必要新靶点以及miRNAs的潜在合适性的症结论点。针对miRNAs的AntimiR靶向在耐药癫痫的啮齿植物模子中具备无效和耐久的抗癫痫作用，乃至具备改善疾病的作用。然而，使用抗核糖核酸克制剂医治患者将必要侵入性法式或配方方面的停顿，以及因为难以预测miRNA克制的靶外效应而发生的其他与平安相关的危险。

ASO的胜利开辟能够会鼓舞更多的公司摸索miRNA等目的。还有年夜量的任务要做，以确定(I)抗iR设计和年夜脑骨干化学的平安性，(Ii)年龄和性别等因素是否会影响疗效，以及(Iii)给药路径和作用继续光阴的优化。末了，miRNA靶向办法是否也实用于其他模式的癫痫，包含遗传性癫痫？通过靶向miRNA，隔离残剩的功效转录本，应该可以上调因为渐变招致的单倍体不敷患者中的任何卵白质。现实上，某些常见癫痫的ASO正在开辟中。这种办法足够机动，可以用于任何性癫痫。已知的与特定转录本联合的miRNA可以被辨认，然后单个或组合的抗miRNA可以被递送往来来往克制残剩的功效拷贝，从而赔偿单倍体的不敷。总而言之，miRNAs代表了一年夜类分子，可以用ASOS作为靶点，并有能够成为将来医治癫痫和其他简单和慢性脑部疾病的药物。（100医药网 100yiyao.com）