靶向PAC1R：准确肃清有毒tau卵白 改善小鼠认知才能

在阿尔茨海默症（AD）晚期，tau卵白在年夜脑突触中积累，毁坏旌旗灯号在神经元之间的通报。tau卵白的积累被以为与阿尔茨海默病患者认知才能降低无关，并且tau越多，认知进化的速率就越快。

许多研讨都试图通过肃清或下降有毒的tau卵白积累来进步阿尔茨海默症患者的认知才能，在5月26日颁发于Science Translational Medicine上的一项新研讨中，哥伦比亚年夜学欧文医学中间的研讨职员发现了一种更为准确地肃清有毒tau卵白的办法。

在先前的研讨中，研讨职员发现tau卵白的程度可以通过进步卵白酶体的活性来下降，然则在多种神经退行性疾病研讨中已察看到担任降解tau卵白的26S卵白酶体的活性被毁伤。

“咱们不想将整个细胞中的卵白降解都添加，过多的降解能够会发生一些不良影响。” 论文通信作者Natura Myeku博士说。以是研讨职员必要找到tau卵白的积累处并进行精准袭击，尤其是那些毒性最强的tau卵白。

Tau卵白病的一个根本特征是具备传达力（seeding activity）的tau卵白会优先经突触在年夜脑直达运。在这项新研讨中，研讨职员发现，这种tau卵白次要凑集在突触后区室，并且检测到了卵白酶体的受损加剧了区室内tau卵白介导的毒性。

研讨职员试着通过进步这一侧卵白酶体的活性完成tau卵白的降解，不影响年夜脑其它部位的卵白酶体。

他们应用垂体腺苷酸环化酶激活肽（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide， PACAP）刺激其1型受体（PAC1R），PAC1R是一种G卵白偶联受体（GPCR），且年夜部门PAC1R与“种子”tau卵白位于突触同侧。

成果标明，PACAP与PAC1R联合后，26S卵白酶体活性加强，并且有毒tau卵白的程度产生下降，处在tau卵白积累晚期的小鼠的认知才能也被改善，紧张的是，这种肽对突触的另一侧简直没有影响。

不外，PACAP在体内会迅速降解，不是一种抱负的医治办法，是以，研讨职员今朝正在测试另一种药物普芦卡必利，普芦卡必利是一种医治胃肠道疾病的5-HT4R冲动剂，5-HT4 受体与PAC1R具备类似作用。

总的来说，这项研讨提醒了激活PAC1R可以避免有毒tau卵白的积聚，并为阿尔茨海默症和其它tau卵白相关的疾病提供了一种有愿望的医治办法。(100yiyao.com）