普雷斯顿年夜学：降服癌症紫杉烷耐药性的医治战略

近日，普雷斯顿年夜学研讨者在Drug Resistance Updates杂志上颁发了题为"大众Therapeutic strategies to overcome taxane resistance in cancer"大众的文章。本文就分子机制及其在介导对PTX和多西紫杉醇耐药中的作用作一综述。作者提供了体外和体内试验数据的具体阐发，并描写了这些发当初医治实践中的利用。本文还讨论了分歧药理调理办法逆转PTX耐药的后果。几种新化合物的医治作用，以及草药配方，也进行了讨论。此中，许多构造衍生物与母体药物相比，通过克制MDR或加强细胞毒作用，或两者兼而有之，具备抗MDR表型的作用。人造产品作为MDR化疗增敏剂，通过加重MDR和进步化疗疗效，为化疗耐药癌症患者提供了新的医治战略。作者普遍讨论了P-gp和其他外排泵克制剂在逆转癌细胞PTX和多西紫杉醇耐药中的作用，以及在此配景下使用药物保送体系的意义。是以，更好地相识介导耐药逆转的分子机制，联合药物疗效和靶向克制或特同性药物保送的利用，能够标记着当代医学进入了一个限定癌症患者多药耐药病理效果的新纪元。

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100754

癌症是天下上仅次于血汗管疾病的第二年夜灭亡起因，是癌症患者和社会的负担。虽然医学在癌症医治方面取得了严重停顿，但耐药性是得到治愈性癌症医治的次要阻碍。癌症无效医治的一个次要阻碍是多药耐药(Mdr)的呈现，这是环球公共卫生面对的一个新挑战，也是因为化疗后果的丢失而招致癌症相关灭亡的次要起因。在过来的三十年里，耐药性曾经被环球公以为是因为各类分子机制而不再无效的药物医治的成果。今朝，结合疗法是医治癌症最无效和最平安的选择之一，由于它们不太能够发生抗药性，并且比繁多疗法更无效。癌细胞耐药的分子机制包含：1)药物的区域化阔别细胞靶点；2) ABC超家族MDR外排转运卵白过表白；3)细胞药物靶点的定性(即渐变)或定量改动；4)药物代谢添加而变得不那么无效或完整有效；5)微情况(TME)改动添加癌细胞存活的能够性；6)加强受损DNA的修复；7)克制细胞灭亡路径和8)回避宿主的免疫反馈。

动物发生年夜量次生代谢产品，包含具备抗功能的生物活性化合物，如多酚、黄酮、生物碱和油菜素甾体。此外，这些代谢物已被用于应用技术办法配制新的临床化合物。乏味的是，几莳植物源性药物(PDDS)，包含PTX、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、秋水仙碱、表鬼臼毒素(依托泊苷和替尼平苷)、喜树碱(拓扑替康和伊立替康)、姜黄素、蛇葡萄素(二氢杨梅素)、白花素、辣椒素和苦参碱，已被报道对某些类型的癌症有疗效。此外，PTX、长春新碱、秋水仙碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷和替尼平苷已被食物和药物治理局()同意用于医治分歧的癌症，包含急性淋巴细胞、淋巴瘤、胃食管、卵巢、子宫内膜、、前列腺癌、肺癌、皮肤癌、卡波西氏赘瘤、宫颈癌、头颈癌。在上述化合物中，PTX是一种从短叶红豆杉树皮中拆散进去的紫杉烷二萜化合物，用于医治某些类型的癌症。另一种紫杉烷衍生物，多西紫杉醇，其构造与PTX类似，是从巴卡塔红豆杉(Taxus baccata L.)中通过半合身分离办法提掏出来的，据报道，它对肺癌和乳腺癌细胞具备抗后果。值得注意的是，PTX和紫杉烷通过毁坏有丝决裂纺锤体、有丝决裂滑移和克制血管天生来发扬其医治后果。

这些基于紫杉烷的抗癌药物用于医治难治性卵巢癌、小细胞肺癌、转移性乳腺癌、早期卡波西赘瘤、头颈癌和前列腺癌。然而，年夜量研讨标明，因为多药耐药(MDR)的呈现，PTX在癌细胞中的药效显着下降或被勾销。化疗药物耐药的机制是多因素的，但对PTX的耐药性是由微管卵白的各类变动惹起的，包含下降PTX联合的渐变、翻译后修饰和某些mdr外排转运卵白(如P-gp)表白的添加。此外，细胞进程包含自噬、氧化应激、表观改动和microrna去调控也介导了ptx抗性的得到。

细胞耐药的分子机制

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.drup.2021.100754

本文通过讨论P-gp克制剂与动物源性化合物结合用药的疗效，具体引见了几项与逆转PTX耐药性相关的临床前研讨。动物源性化合物阿魏酸(4-羟基-3-甲氧基肉桂酸)逆转MDR KB CHR8-5细胞系ABCB1(三磷酸腺苷联合盒B家族成员1)介导的对甲氧苄啶的耐药性。此外，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)克制剂ibrutinib在30 mg/kg剂量下可逆转ABCB1和ABCC10高表白人乳头瘤病毒相关子宫颈腺癌KB-C2细胞移植瘤的PTX耐药性。然而，依据Western blot阐发，伊布鲁替尼(5μM作用72h)对ABCB1(P-gp)和ABCC10(MRP7)转运卵白的表白没有显明影响。是以，ibrutinib和PTX的结合利用能够代表了一种逆转PTX耐药性的新战略。比来有报道，卵白酶体克制剂carfilzomib(CFZ，100 nM)通过激活缺氧诱导因子-1(HIF-1)旌旗灯号通路，削弱了PTX耐药的KYSE-30人食管鳞癌细胞对PTX的耐药性。体外研讨和临床前数据标明，组卵白去乙酰化酶克制剂(HDAC1，3和6)与PTX结合利用，通过下调HDAC的表白，从而以浓度依赖的方式激活和克制血管天生，显着下降了对PTX的耐药性(2.540μM)。等谱图阐发标明，snoh-3和ptx之间存在协同作用，其在肺癌细胞中的CI值为0.366。值得注意的是，snoh-3比同意的hdac克制剂saha更无效地克制hdac活性，诱导细胞凋亡，克制细胞迁徙、侵袭和血管天生。