Cancer Discov：抗炎药物重塑肿瘤免疫情况加强免疫关卡阻断后果

近日，曼彻斯特年夜学研讨者在Cancer Discov杂志上颁发了题为"大众Anti-inflammatory drugs remodel the tumor immune environment to enhance immune checkpoint blockade efficacy"大众的文章。确定进步免疫查看点阻断(ICB)疗效的战略仍旧是一个次要的临床必要。在这里，作者展现了普遍使用的非甾体和甾体抗炎药物靶向COX2/PGE2/EP2-4通路与ICB在小鼠癌症模子中的协同作用。作者应用双侧手术模子来区分医治后不久的应对者和无应对者，并确定了应对者小鼠中由烦扰素-γ驱动的急性转录重塑，这也与患者对ICB的益处无关。用COX-2克制剂或EP2-4 PGE2受体拮抗剂独自医治可迅速诱导这一反馈法式，并与ICB结合利用，添加效应T细胞在肿瘤内的积累。对来自多种癌症类型的患者起源的肿瘤碎片的医治显示，肿瘤炎症情况产生了相似的转变，无利于T细胞的激活。作者的发现确立了COX-2/PGE2/EP2-4轴是一个自力的免疫查看点，也是一种容易翻译的战略，可以疾速将炎症状态从冷转热。

图片起源：https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34031121/

通过阻断PD(L)-1和CTLA-4靶向免疫克制查看点的医治在多种癌症类型中发生了史无前例的耐久反馈。虽然如斯，因为对固有和得到性耐药机制知之甚少，许多患者对免疫查看点阻断(Icb)仍无反馈。此外，危及性命的免疫相关不良变乱(Irae)通常产生在相称年夜比例的患者中，而且仍旧是icb使用的次要阻碍，特殊是在佐剂和新佐剂情况中。是以，临床上迫切必要通过设计包含结合疗法在内的改进医治方案来更好地舆解和医治耐药机制。

肿瘤由多种免疫和非免疫细胞浸润，这些细胞的功效既有匆匆肿瘤作用，也有抗肿瘤作用。这些对抗的炎症介质的均衡在决议肿瘤停顿和icb医治成果中起着症结作用。是以，节制肿瘤炎症的滋味代表了一种有吸引力的战略，通过与已知具备免疫刺激作用的癌症医治相联合，或许通过间接克制匆匆肿瘤炎症，可以进步icb的疗效。环氧合酶(COX)-2及其上游酶产品前列腺素E2(PGE2)在癌症中广泛上调，与恶性肿瘤成长的多个方面无关，如增殖、血管天生、侵袭和转移。PGE2还被证实对免疫细胞功效具备多效性，越来越多的人以为它的匆匆肿瘤作用是通过塑造肿瘤免疫情况来完成的。是以，癌细胞COX-2的表白和PGE2的发生间接克制细胞毒性细胞功效和随后的得到性免疫反馈，从而在肿瘤免疫逃逸中起主导作用，无利于匆匆进的炎症反馈。此外，COX-2的表白与多种炎性介质的表白呈负相关，如CXCL9、CXCL10、颗粒酶B和烦扰素-γ等。COX-2的表白与多种炎性介质的表白呈负相关，这些炎性介质的表白与cxcl9、cxcl10、颗粒酶B和烦扰素-DNA等多种炎性介质的表白呈负相关。

是以，COX-2/PGE2通路是进步ICB疗效的一个有愿望的靶点，可以被年夜量普遍使用的非甾体抗炎药物(NSAIDs)作为医治靶点，如阿司匹林和选择性COX-2克制剂。皮质类固醇还被以为通过克制COX-2发扬部门抗炎作用。此外，皮质类固醇通罕用于癌症患者的痛苦悲伤节制和医治相关的反作用，包含icb诱导的irAEs。过来的实验曾经测试了非甾体抗炎药作为繁多疗法，或与细胞毒疗法结合使用，但未能显示总体存活率有显着改善。相反，比来的回想性研讨标明，非甾体抗炎药能够会进步承受ICB医治的患者的总体存活率。更回味无穷的是，回想性阐发还显示，停用icb并承受皮质类固醇医治的患者的总体应对率与承受icb医治的患者类似，在某些环境下乃至更高。

作者之前曾经证实，在肿瘤细胞中以COX-2/PGE2轴为基因靶点会招致自发的免疫依赖性肿瘤节制，并将肿瘤微情况转变为对ICB反馈许可的微情况。比来的其他研讨也标明，以COX-2/PGE2为靶点医治可以进步包含ICB在内的免疫医治的疗效，虽然这一点仍需使用临床实用的方案进行测试。更紧张的是，环氧合酶-2克制和ICB之间假定的协同作用的潜在机制还不分明。在这里，作者开端验证普遍使用的抗炎药可以被从新应用来调理肿瘤内免疫状态和进步ICB疗效的假如。作者发现选择性克制COX-2/PGE2/EP2-4轴可以招致小鼠和人类肿瘤的情况向无利于ICB疗效的偏向疾速重塑。

双侧手术模子提醒了与ICB反馈相关的共同的免疫分子格式

图片起源：DOI： 10.1158/2159-8290.CD-20-1815

总之，在多个模子中，作者曾经确定了COX-2/PGE2/EP2-4轴作为一个自力的免疫查看点的次要作用，该查看点可以被普遍使用的药物作为医治靶点。在紧张的临床意义上，作者在小鼠和人类癌症情况下的任务标明，克制COX-2可以疾速重塑内免疫分子谱和燃料T细胞效应功效，而不是不加区别地限定炎症。总体而言，作者的发现与抗炎药物通过限定COX-2驱动的免疫回避并使向癌症克制性炎症歪斜来加强免疫节制的模子是一致的。是以，使用现成的抗炎药物对COX-2/PGE2轴进行药理克制，关于调理免疫情况，进步现有免疫靶向药物的疗效具备很年夜的后劲。（ 100yiyao.com）