意年夜利帕维亚年夜学：靶向线粒体伴侣卵白TRAP1的战略和医治前景

近日，意年夜利帕维亚年夜学研讨者在Trends Pharmacol Sci杂志上颁发了题为公众Targeting the mitochondrial chaperone TRAP1： strategies and therapeutic perspectives"大众的文章。TRAP1是热休克卵白(HSP)90分子伴侣的线粒体亚型，是多种病理状态下代谢和细胞器稳态的症结调理因子。尽管选择性TRAP1靶向是一个有吸引力的目的，但经典的活性位点导向战略曾经被证实是困难的，由于Hsp90相似物中的高活性位点激进。在这里，作者讨论TRAP1导向战略的倒退停顿，从线粒体递送基团的铅修饰到变构位点和配体的盘算发现。详细地说，作者解决了以TRAP1为靶点在解决无关其生物学的根本成绩和提醒新的医治办法方面翻开的共同机遇。末了，作者展现了预测trap1选择性变构配体的活性和优化靶联合以防止反作用的才能对这一尽力有何等紧张。

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.t.2021.04.003

伴侣是一种无处不在的分子机械，它监视年夜量底物卵白质的折叠和成熟，称为客户。分子伴侣的一个症结代表类是Hsp90，这是一个由ATP酶驱动的卵白家族，在一切组织的细胞中广泛表白。Hsp90在折叠进程前期进行干涉，以帮忙防止部门折叠或差错折叠状态的不用要凑集，或调整执行功效所需的客户端构象。为了实现这些工作，Hsp90可以协调造成年夜的超分子组件，包含客户和称为辅伴侣的调理和支架卵白。客户包含与细胞旌旗灯号、成长、推陈出新和细胞内通信无关的卵白质。

Hsp90家族成员的运动不仅对维持安康细胞中的卵白质程度至关紧张，并且在细胞应激时代也是如斯，这些应激反馈是一系列疾病(如癌症、神经变性和缺血性毁伤)的特征。在如许的状态下，Hsp90适度表白和协调各类旌旗灯号和代谢路径的功效，招致它们脱轨和失调的运动，并招致随后的病理状况。

是以，它们的药理靶向性成为研讨的热门也就不敷为奇了。多达17名候选人通过了。然而，没有一种药物被同意用于人类医治。次要起因在于无害的剂量和毒性成绩。年夜多半克制剂被设计为联合伴侣卵白的高度激进的ATP联合位点，从而敞开每个Hsp90家族成员的一切活性。这种选择性的缺乏具备发生多种非靶标的固有危险，由于定位在分歧细胞隔间的同系物/类同系物可以知足普遍的要求，而这些要求通常对安康的细胞维持是必不行少的。此外，伴侣ATP酶活性的克制剂必要高浓度来降服人造丰厚的ATP的联合亲和力。人类有四种hsp90亚型，即胞浆中的hsp90α和hsp90β，内质网中的grp94和线粒体中的trap1。

人类有四种hsp90亚型，即胞浆中的hsp90α和hsp90β，内质网中的grp94和线粒体中的trap1。它们都共享一个独特的构造组织。该家族的卵白质理论上是同源二聚体，每个原型由三个构造域构成：担任ATP联合的N-末尾调理域(NTD)，实现ATP水解所必须的ATP酶位点并与客户卵白联合的中心构造域(M-构造域)，以及参加二聚化的C-末尾构造域(CTD)。

生化、分子和数据标明，分歧亚型的伴侣作用并不堆叠：它们对辅伴侣互相作用有分歧的依赖性，它们的表白程度仿佛取决于细胞和组织类型，通常在特定的应激前提下(如停顿)会添加。此外，客户曲目遭到伴侣亚细胞定位的强烈影响。胞浆Hsp90的年夜多半客户参加旌旗灯号转导、细胞维持和成长，而Grp94客户包含IgG、一些整合素和Toll样受体。在TRAP1的环境下，验证的客户包含与线粒体稳态和生物能量学相关的卵白质，正如比来对伴侣互相作用体的阐发所标明的那样。然而，在某种水平上，这份名单仍旧相称小，能够还不完全。

TRAP1生化路径：波及TRAP1的线粒体代谢回路示用意及其与细胞存活和成长的关系

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.t.2021.04.003

这些数据突显了将Hsp90靶向分子的分子空间扩大为异构体选择性调理剂的需要性和令人兴奋的机遇。这种分子准绳上可以应用在表白程度、卵白质客户和与伴侣的互相作用方面的差别。是以，它们可以组成无价的对象，在伴侣功效的根底上说明分子机制，并为展开新的医治办法提供线索。在这篇综述中，作者将重点放在线粒体Hsp90 paralog，TRAP1上，以展现选择性靶向的停顿，并讨论应用小分子来进步咱们对这种伴侣卵白的机制和作用的懂得的挑战和机会（ 100yiyao.com）。

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