Pharmacol Rev：解锁G

近日，克尔曼医科年夜学的研讨者在Pharmacol Rev杂志上颁发了题为"大众Unlocking G-Quadruplexes as Antiviral Targets"大众的文章。富含鸟嘌呤的DNA和RNA序列可以折叠成称为G-四链体(G4S)的非规范核酸构造。自从发现这些构造可以作为联合特定配体的支架以来，G4S惹起了越来越多迷信家的存眷。G4构造在病毒复制、转录和翻译中的多种作用暗示了其在医治或中的间接利用。G4互相作用的分子(卵白质或小分子)也能够影响埋伏期和裂解期之间的均衡，越来越多的证据标明，G4S通常参加克制病毒的复制、转录、翻译或反转录等进程。本文就病毒中G4S的发现以及G4配体在抗病毒药物发现进程中的作用作一综述。在评价了病毒G4S的作用后，作者以为宿主G4S参加了免疫调理、病毒的产生、病毒成熟的细胞路径以及病毒基因组的DNA整合，这些都能够被用于抗病毒医治。此外，作者细心审查了在研讨g4配体和药物发现进程中的阻碍和不敷。末了，对将来的研讨名目提出了一些对于病毒G4S的未解成绩。

图片起源：https：//doi.org/10.1124/pharmrev.120.000230

在概述了病毒天下中的G-四链之后，作者将更具体地讨论这些构造，以及预测它们与核酸分子一路折叠的算法。这一节将通过几个富含G-四链的DNA和RNA病毒基因组的例子来丰厚。在下一节中，作者将描写与G-四链(G4)依赖的病毒复制调控相关的同伴、配体和分子机制，并引见特定的G4配体作为抗病毒化合物的研讨停顿。将特殊存眷G-四链体在人类免疫缺点病毒(HIV)-1周期分歧阶段的作用，以及比来对G4S和重大急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)复制的研讨。末了，作者将引见基于G4的医学研讨的优点和缺陷，特殊是针对病毒感化的研讨。

尽管两个G-四链配体，Quarfloxin(CX3543)和CX-5461曾经到达抗癌的阶段，但它们都没有进入临床抗病毒利用。遗憾的是，它们在体内的抗病毒活性还没有获得很好的研讨。这能够是由于癌症更多地成为"和迷信家存眷的中间，这可以从癌症中致力于G-四联体的任务量与病毒G-四联体之间的7倍差距中可见一斑。这一点可以从癌症中致力于G-四联体的任务量与病毒G-四联体之间的7倍差距中看出。然而，这一数字阐明了病毒G-四链畛域颁发的论文数目不时添加，这分明地标明了从药理学和微生物学的角度来看，G-四链具备显着的吸引力。

今朝简直一切的抗病毒疗法都集中在靶向卵白(次要是病毒卵白)上。一些生物产物被设计成以宿主受体为靶点，如烦扰素(IFN)。医治性烦扰素靶向宿主卵白的次要优点是它们克制了多种病毒的复制，下降了发生抗病毒耐药性的危险。G-quadruplex配体的环境下，他们分享一些特色的烦扰素与普遍的运动(克制主机和目的扩散)和传统的抗病毒药物(有一个很小的年夜小和更好的药物能源学)，这使得它们得当用作不便和非侵入性药物。

G-四链体阻碍的普通方案，作为一种将类药物分子引向它们的伎俩

图片起源：https://doi.org/10.1124/pharmrev.120.000230

年夜多半病毒(要是不是全体的话)都含有倾向于G4的序列和/或表白与G-四链互相作用的卵白。这些构造在疾病的表示和停顿中能够有显明的作用。对病毒G4的相识有很年夜一部门来自对HIV-1的研讨，在这些研讨中，作者发现了G4参加病毒性命周期的多个例子。在这篇综述中，作者对G-四联体在抗病毒药物设计和发现中的作用进行了综述。病毒G4S在分歧毒株中的激进性，以及它们在复制、转录、翻译、转录后修饰和病毒埋伏光阴方面的潜在意义，标明这些元件是医治病毒感化的适宜但尚未摸索的兵器。除了少数破例，病毒基因中的G4构造被以为是复制、转录或翻译的负(克制)元件，是以它们的稳定与病毒繁衍的降低无关。然而，为什么一些病毒富含G4基序(例如疱疹病毒，其PQS密度比宿主细胞基因组高7倍)，而其他病毒则不富含G4基序(例如SARS-CoV-2)，这还有待确定。通过克制宿主成长相关基因的表白，或通过捕捉病毒性命周期中的卵白质等根本元素，宿主G4构造也能够被以为是G4稳定剂的潜在目的-但能够不那么间接。病毒中存在激进的G4基序，暗示这些富含G的序列在致病进程中发扬紧张作用并参加致病进程。EBNA1的成果阐明了一种环境，此中G4能够提供调理功效，由于病毒卵白的适度表白能够对病毒无害，特殊是要是它具备免疫原性的话。G4元件可用于转移宿主外切核糖核酸酶，下降抗原呈递速率，许可恰当辨认病毒包装和包裹的宿主卵白机制，并在埋伏期和裂解期之间转换。（ 100yiyao.com）

参考文献