Trends Pharmacol Sci：降服寡核苷酸在组织递送中的挑战

近日，爱奥尼斯制药公司在Trends Pharmacol Sci杂志上颁发了题为公众Overcoming the challenges of tissue delivery for oligonucleotide therapeutics"大众的文章。合成医治性寡核苷酸(STO)是继小分子和卵白质疗法之后制药行业第三个真正的药物发现平台。到今朝为止，已有13个STO得到监管机构的同意，此中100多个正处于分歧的阶段。STO通过Watson-Crick碱基配对与细胞中的靶RNA或DNA杂交，发扬其药理作用。这类共同的医治剂具备针对基因和基因产物的后劲，这些基因和基因产物被以为是其他医治平台无奈用药的。然而，STO必需降服几个细胞外和细胞内的阻碍，能力与细胞内的生物RNA靶标互相作用。这些阻碍包含细胞外核酸酶的降解，网状内皮体系的肃清，肾脏的过滤，穿过毛细血管内皮细胞进入组织间质，细胞外表受体介导的内吞摄取，以及从溶酶体阁房逃逸进入其靶标地点的细胞核和/或细胞质。本文综述了近年来该畛域的研讨停顿，重点引见了反义寡核苷酸(ASO)和小烦扰RNA(SiRNA)疗法。

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.t.2021.04.010

Stos代表了制药业继小分子和卵白质疗法之后的第三个真正的药物发现平台。到今朝为止，监管机构曾经同意了13种STO，此中100多种正在进行临床评价，顺应症从影响少数患者的常见性疾病到影响数百万患者的血汗管疾病，包罗万象。被同意的核酸药物的靶组织波及多种器官，包含肝脏、中枢神经体系(CNS)和骨骼肌，这些器官在生物学上有很年夜的分歧，并且容易从体轮回进入。STO必需穿过至多两层磷脂双层(质膜和内膜)能力达到细胞内的生物受体靶点(RNA和DNA)。思索到这些药物是多阴离子年夜分子，穿梭这些双层膜是一个难以降服的阻碍。现实上，自从这一畛域开端以来，对于STO若何实现这一豪举的成绩曾经惹起了几代迷信家的趣味，并向他们提出了挑战。

至多有五年夜类基于核酸的医治办法通过分歧的分子机制发扬其药理作用：(1)单链反义寡核苷酸(ASO)起首通过WatsonCrick碱基配对与其靶RNA联合。依据所采取的化学设计，ASOS可以通过招募RNaseH1等核酸内切酶来调理剪接，克制或重定向翻译启动，或匆匆进致病rna的降解。(2)双链的反义链也通过Watson-Crick碱基配对与其靶mrna联合。若何起首将siRNA装载到核酸内切酶Ago2中，天生法式化RNA诱导缄默复合物(RISC)复合物，匆匆进碱基配对和靶向RNA的降解。(3)与后面描写的RNA靶向机制分歧，CRISPR接近靶向基因组DNA。在这种办法中，rna寡核苷酸[单领导(Sg)rna]被加载到内切酶Cas9上，这有助于Watson-Crick碱基与基因组dna配对，随后引入双链dna断裂(Dsb)。因为DSB对基因组的完全性是无害的，细胞曾经退化出几种DNA修复机制来回避DSB的毒性效应。CRISPR/Cas9基因组编纂技术应用了此中的两种机制，即非同源末尾连贯(NHEJ)和同源定向修复(HDR). (4) 基于信使核糖核酸的办法通报一种化学修饰的信使核糖核酸，该信使核糖核酸被细胞机械翻译以发生所需的卵白质。(5)末了，带有未甲基化CpG基序的寡核苷酸(ODN)可以通过与细胞外表受体如Toll样受体9(TLR9)或其他核酸感触器互相作用来调理顺应性和后天免疫体系。 含有CpG的ODN可以模拟病毒/微生物DNA，通过TLR9和TLR21受体介导的旌旗灯号级联反馈刺激免疫反馈。

AsO和siRNA可以皮下或静脉给药

图片起源：https：//doi.org/10.1016/j.t.2021.04.010

晚期的化学修饰STO依赖于PSoligon核苷酸与血浆和细胞外表卵白的主动互相作用，以匆匆进全身给药后次要向肝脏和肾脏的递送。PS介导的递送也被胜利地用于将Spinraza递送到IT治理后的CNS组织。异样，使用气雾剂将PS-寡核苷酸局部保送到肺部，在临床前植物模子中显示出了晚期的前景。使用脂质粒(LNPs)将最小修饰的siRNA无效地运送到肝细胞，将mRNA疫苗运送到免疫细胞，也在临床上获得了证实。PMOs的临床教训标明，要是能平安地在高剂量下使用，细胞穿透个性无限且疗效不高的STO能够会胜利。跟着GalNAc偶联的siRNA和ASOS对肝细胞的临床胜利，受体介导的递送畛域自身也见证了中兴。比来对于GLP1R介导的胰腺细胞递送和TfR1介导的骨骼肌组织递送的报道进一步证实，通过受体介导的递送可以无效地将寡核苷酸医治药物递送到肝外组织。这一畛域将来的任务能够集中在增强对感趣味组织内特定细胞类型的通报，以及穿梭受维护的组织屏蔽，如中枢神经体系(CNS)。药归天学、、受体药理学以及配体鉴定和优化平台的倒退将是推进这项技术进入下一阶段倒退的需要因素。（ 100yiyao.com）