研讨发现人源甲状旁腺激素受体2复合物三维构造

起源：上海药物所 2021-08-10 07:39

中国迷信院上海药物研讨所王明伟/杨德华团队、徐华强/赵丽华团队联袂蒋华良/程曦团队，在PNAS上在线颁发了研讨结果Molecular insights into differentiated ligand recognition of the human parathyroid hormone receptor 2。这篇由诺贝尔化学奖得主Robert J.

中国迷信院上海药物研讨所王明伟/杨德华团队、徐华强/赵丽华团队联袂蒋华良/程曦团队，在PNAS上在线颁发了研讨结果Molecular insights into differentiated ligand recognition of the human parathyroid hormone receptor 2。这篇由诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz主审的直投（PNAS Direct Submission）论文初次报道了人源甲状旁腺激素受体2（Parathyroid hormone receptor 2，PTH2R）与其内源性配体和Gs卵白复合物的冷冻电镜构造，提醒了PTH2R的配体选择性、拮抗作用及疾病产生的分子机制，为相关新药的研发奠基了根底。

PTH2R是B1类G卵白偶联受体家族成员，由550个氨基酸构成，次要散布在脑部，参加痛苦悲伤传导、伤口愈合和机器感知。PTH2R也可调控钙离子转运，改善角质细胞分解，是Darier病和Hailey-Hailey病的潜在医治靶点。PTH2R和甲状旁腺激素受体1（Parathyroid hormone receptor 1，PTH1R）的人造配体包含甲状旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）、肺漏斗肽39（Tuberoinfundibular peptide 39，TIP39）和甲状旁腺激素相似肽（Parathyroid hormone-related peptide，PTHrP）。PTH2R可被TIP39和PTH辨认，而PTH1R只能被PTHrP和PTH激活。

该团队此前解析了PTH1R与长效甲状旁腺激素（Long-acting parathyroid hormone，LA-PTH）复合物的三维构造，发现了PTH1R胞外侧构造域极具机动性，但PTH2R和PTH1R特同性辨认内源配体的分子机制尚不清楚明了。科研职员颠末后期挑选和利用NanoBiT系连技术，得到了颗粒均一且性状稳定的高质量卵白复合物。研讨职员借助上海药物所300 kV冷冻电镜拍摄的清晰图像和后继单颗粒三维重构，得到了分辩率为2.8埃的TIP39-PTH2R-Gs三元复合物的平面构造（图1）。

研讨提醒，PTH2R内源配体TIP39出现两亲性α螺旋，羧基端与胞外构造域作用，氨基端则拔出受体跨膜构造域。与以往已解析的B1类GPCR构造分歧，TIP39末尾氨基与本身氨基酸残基以氢键方式造成闭合环状构造，较深地拔出至跨膜构造域（图1）。与PTH1R相比，PTH2R的第一跨膜螺旋更长，向受体中间弯折，且第一跨膜螺旋与TIP39互相作用（图2），这或是PTH2R选择性辨认配体的构造根底。分子能源学模拟和点渐变试验证实，PTH2R的Y3185.39b、K1972.67b和R305ECL2参加配体的特同性辨认（图2）。截短TIP39的氨基端则使之成为PTH2R的拮抗剂即TIP(7-39)。分子能源学模拟成果标明，TIP(7-39)与PTH2R互相作用招致第六跨膜螺旋弯折的角度相比全长TIP39所惹起的弯折角度为小，从而解释了TIP(7-39)拮抗作用的分子机制。基于TIP39-PTH2R-Gs复合物构造，引入招致成长发育缓慢的G258D渐变，分子能源学模拟发现该变异受体胞内侧疏水作用被毁坏，与G卵白联合才能削弱，点渐变试验也佐证了这一论断。（ bioon）

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