细胞干细胞:人类胚胎不同脑区小胶质细胞发育分析进展

来源：动物研究所2022-03-09 08:13

小胶质细胞作为中枢神经系统的先天免疫细胞，在健康中枢神经系统中起着免疫、监测和保护的重要作用。证据表明小胶质细胞来源于卵黄囊组织中的红系祖细胞。它们迁移、定居和分化，在大脑中成熟，最终达到稳定状态，维持中枢神经系统环境的免疫平衡。与成熟的小胶质细胞相比，胚胎期的小胶质细胞表现出很大的异质性。

小胶质细胞作为中枢神经系统的先天免疫细胞，在健康中枢神经系统中起着免疫、监测和保护的重要作用。证据表明小胶质细胞来源于卵黄囊组织中的红系祖细胞。它们迁移、定居和分化，在大脑中成熟，最终达到稳定状态，维持中枢神经系统环境的免疫平衡。与成熟的小胶质细胞相比，胚胎期的小胶质细胞表现出很大的异质性，参与多种生理活动的调节。中枢神经系统由大脑和脊髓组成。大脑的主要区域包括大脑皮层、间脑、中脑和小脑。然而，小胶质细胞的发育路径和不同的状态转换起源于四个脑区卵黄囊组织中的红系祖细胞，其相关的功能特征尚不清楚。

近年来，单细胞组学技术的快速发展为理解细胞命运和细胞异质性提供了强有力的工具。先前对小鼠单细胞测序的研究表明，小胶质细胞是高度异质性的。然而，人类和小鼠之间的物种差异极大地限制了我们对人类小胶质细胞分化和发育功能的了解，尤其是在早期胚胎发育期间。此外，迄今为止，人类单细胞测序研究仅研究了小胶质细胞的早期起源，从卵黄囊到入脑前，或小胶质细胞在整个CNS中的发育，但不清楚小胶质细胞在人脑早期发育中的命运决定和状态转换。

中国科学院动物研究所焦建伟研究组、北京大学杜鹏研究组、中国科学院动物研究所王彦岭研究组和北京大学雷锦研究组合作，在《细胞干细胞》杂志上在线发表研究论文。本研究首次分析了人脑发育不同区域小胶质细胞的单细胞转录组，准确揭示了发育中人脑小胶质细胞区域特化和状态转换的时空动态特征。通过比较小鼠和人大脑皮层小胶质细胞转录组的差异，评估这两个物种状态转换的保守性和分子差异。

利用10x基因组单细胞测序技术，研究人员绘制了人类胚胎的单细胞转录组图谱，包括卡内基阶段(CS)12的卵黄囊和头部组织，以及大脑的不同解剖位置，包括多个孕周(GW8、GW10、GW12、GW16和GW23)的大脑、间脑、中脑和小脑。经过质量控制和聚类分析，作者选择了12，565个CD45 CD33骨髓细胞进行分析。基于已知的标记基因，本研究确定了20个小胶质细胞亚群，并揭示了这些群体的发育动态特征。同时，根据基因表达的特点，将这些亚群分为起源、增殖、免疫反应和神经元基因富集四类。为了可视化和重塑来自CS12的同一组原始髓样前体细胞的富含神经元基因的小胶质细胞和免疫相关小胶质细胞的细胞命运决定轨迹，研究了使用Monocle2和URD的伪时间分析。有趣的是，两种分析方法显示了相似的结果：来自CS12卵黄囊和头部的小胶质祖细胞首先开始细胞增殖，并在不同的细胞周期阶段成为增殖的小胶质细胞，然后这些增殖的小胶质细胞过渡到两种不同的细胞命运：免疫或神经元基因富集特征。对于免疫相关的发育分支，小胶质细胞经过一个共同的中间阶段，最终在GW23达到区域特化。而富含不同区域特征的神经元基因的小胶质细胞可以直接来源于循环小胶质细胞。这首次揭示了富含人胚脑神经元基因的小胶质细胞的命运分支。在这项研究中，研究人员鉴定了7组富含神经元基因的小胶质细胞，发现它们都瞬时出现在大脑、间脑、中脑和小脑等4个不同的区域，早在GW8(中枢神经系统区域形成时期)就出现在早期大脑发育的不同阶段。指小胶质细胞处于稳态的一种静息状态，离开静息状态会导致各种免疫反应的激活。研究人员分析了胎儿小胶质细胞的区域特异性和状态转换之间的潜在关系。本研究首次提出免疫相关小胶质细胞的区域特化会伴随着小胶质细胞在静止状态下的退缩。研究人员进一步探索了GW23区特化胎儿小胶质细胞的不同免疫激活状态。上述结果勾勒出胎儿激活免疫相关小胶质细胞的独特特征，具有区域特异性，明显不同于以往报道的所有成人成熟小胶质细胞。此外，该研究比较了人和小鼠小胶质细胞的静息状态转变，发现人和小鼠胚胎小胶质细胞的动态静息/活动状态转变是保守的。拟合人鼠小胶质细胞后，发现大部分其他细胞类型可以融合在一起，说明人鼠的几种细胞类型和发育途径是保守的。此外，通过分析差异表达基因，发现人和小鼠小胶质细胞的分子特征存在一定差异。

综上所述，本研究揭示了人胚胎小胶质细胞从卵黄囊到大脑不同区域的整体发育路径，区域异质性和胎儿小胶质细胞状态转换的独特特征，以及早期大脑发育过程中状态转换与区域特异性的密切关系。这些发现将为研究小胶质细胞的正常功能和相关疾病机制提供重要的理论依据。(100yiyao.com)

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料，均属于100医学网网站的版权。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章都是转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载内容不代表本网站立场。不希望被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在用100医网APP随时阅读、评论、分享。请扫描二维码下载-