自然:CRISPR筛选帮助 破解汽车

来源：生物世界2022-04-27 16:27

研究小组证实，缺乏IFNR信号通路的胶质母细胞瘤细胞在接触CAR-T细胞后，细胞粘附通路的表达下降。

随着医学的发展，人们对癌症和自身系统的认识不断加深，科学家也意识到免疫系统是对抗肿瘤最锋利的武器。得益于此，近年来，疗法的蓬勃发展给广大肿瘤患者带来了新的希望，其中细胞治疗无疑是最闪亮的一颗星。

简单来说，这种尖端的癌症治疗方法是从癌症患者身上收集T细胞，通过基因工程对其进行重新编程，然后将其输送回患者体内。这些经过改造的CAR-T细胞将摧毁癌细胞，使病人恢复活力。

遗憾的是，这种方法虽然对血液肿瘤有显著疗效，但在实体肿瘤的治疗上却很难取得突破。因此，如何将CAR-T细胞疗法应用于实体肿瘤的治疗是一个亟待解决的难题。

最近，来自哈佛医学院马萨诸塞州总医院的研究人员在国际顶级学术期刊上发表了一篇题为《自然中的固体而非液体肿瘤中Car t细胞杀伤需要IFN r途径》的研究论文。

通过CRISPR全基因组筛选，本研究发现，在胶质母细胞瘤中，干扰素受体(IFN R)信号通路是CAR-T细胞充分粘附所必需的，该基因的缺失将导致肿瘤细胞对CAR-T细胞的杀伤产生更多的耐药性。

这些结果表明，增强CAR-T细胞与肿瘤细胞之间的结合作用可能会提高实体瘤的治疗效果。

如今，CAR-T细胞疗法改变了白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的治疗模式，但迄今为止，该疗法对胶质母细胞瘤等实体瘤的治疗效果仍然十分有限，甚至根本无效。

哈佛大学医学院副教授、麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗主任马塞拉毛斯(Marcela Maus)认为，除了实体瘤的抑制性肿瘤微环境，可能还有一种内在的细胞机制，使实体瘤细胞对CAR-T细胞杀伤更具抵抗力。

在这篇最新的论文中，研究小组在人类胶质母细胞瘤细胞系中进行了CRISPR全基因组筛选，以确定哪些基因缺失将对CAR-T细胞的杀伤产生抗性。研究小组发现，IFN R信号通路(IFN R1，JAK1，JAK2)的基因表达缺失使胶质母细胞瘤对CAR-T细胞的杀伤作用更具抵抗力。

CRISPR全基因组筛选发现，IFN R信号通路的缺失是抵抗CAR-T细胞杀伤的一种机制。

这是一个令人惊讶的发现，因为以前的研究数据表明，IFN对CAR-T细胞在血液肿瘤中的疗效并不重要。

然后，研究小组在肿瘤皮下异种移植模型中验证了敲除这些基因对动物体内CAR-T细胞杀伤能力的影响。类似于体外实验，具有IFNGR1、JAK1和JAK2基因敲除的肿瘤对CAR-T细胞表现出相同的耐药性。

体内和体外实验均表明，IFN-R信号通路在CAR-T细胞治疗的耐药中起重要作用。

通过转录谱分析，研究小组证实了缺乏IFN R信号通路的胶质母细胞瘤细胞在接触CAR-T细胞后，细胞粘附通路的表达下降。也就是说，在胶质母细胞瘤等实体瘤中，IFN R信号通路是CAR-T细胞充分粘附所必需的。当这一通路被阻断或缺失时，就会导致实体肿瘤对CAR-T细胞治疗产生耐药性。

干扰素-R1基因敲除肿瘤细胞的转录谱分析

总而言之，这项研究表明，血液肿瘤和实体肿瘤与CAR-T细胞之间的相互作用是由不同的细胞途径介导的。对于胶质母细胞瘤而言，IFN R信号通路对于CAR-T细胞与肿瘤细胞的粘附至关重要，也可能是实体瘤对CAR-T细胞治疗产生耐药性的重要原因。

IFN信号上调ICAM-1，使CAR-T细胞粘附并杀死肿瘤细胞。

这也提示我们可以通过增强CAR-T细胞与肿瘤细胞的结合相互作用来提高CAR-T细胞治疗实体肿瘤的应答，从而解除这种肿瘤免疫治疗在实体肿瘤治疗中的束缚，为广大肿瘤患者带来新的希望。

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