科学:正常细胞变成癌细胞有几个步骤？

来源：生物世界2022-05-05 1:20

这项研究不仅揭示了黑色素瘤的关键基因突变，还提出了一种新的方法来研究特定基因在癌症中的作用。

在过去的二十年里，科学家已经在癌症中发现了成千上万的基因突变，但要了解这些基因突变如何影响体内肿瘤的生长和扩散仍然具有挑战性，因为每个患者的肿瘤可能有许多不同的基因突变。这导致从癌症患者推断基因型和表型之间的关系。如果能将癌症中的基因突变或突变组合与其表型系统地联系起来，将极大地促进我们对癌症发病机制的理解，有助于开发相应的治疗方法和药物。

Aviregev等人在《科学》杂志上发表了一篇题为“逐步编辑，人类黑色素瘤模型揭示突变对肿瘤和微环境的影响”的研究论文。

研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在人类健康皮肤黑素细胞中顺序编辑了5个黑色素瘤相关基因突变或其组合。这些经过编辑的细胞生长并增殖成具有黑色素瘤特征的肿瘤，包括快速生长、侵袭力增强以及特定的基因激活和色素沉着模式。

因为这项研究可以一次引入一个基因突变，所以可以确定特定基因突变和突变组合的具体影响。这项研究不仅揭示了黑色素瘤的关键基因突变，还提出了一种新的方法来研究特定基因在癌症中的作用。

这项研究的第一作者Eran Hodis在Aviv Regev实验室学习时就开始了这项研究工作。现在是哈佛大学Brigham and Women's Hospital的住院医师，Aviv Regev于2020年加入基因泰克公司，担任研究和早期开发执行副总裁。

Eran Hodis表示，这项研究是首次使用精确控制的基因工程技术，从完全分化的细胞构建人类癌症模型，而不是从开始。这种方法将为在许多其他癌症中建立类似模型开辟机会，并有助于加速癌症遗传学和特定疾病特征之间关系的研究。

该研究的通讯作者Aviv Regev博士表示，为了设计这些癌症模型，精确的基因编辑技术必须与高分辨率、大规模并行单细胞基因组学分析相结合，以生成和表征细胞和肿瘤，并通过机器学习分析数据。总之，这些发现让我们对哪些基因突变及其组合导致细胞癌变有了前所未有的认识。

阿维夫雷格夫

在研究黑色素瘤时，很难将其基因型与特定特征或表型联系起来。这是因为黑色素瘤是一种皮肤癌，皮肤暴露在许多外部因素下，如紫外线。所以黑色素瘤患者中有很多是外界因素导致的基因突变，而这些基因突变大部分并不是黑色素瘤的驱动因素。

当将基因突变引入健康人黑素细胞时，可以不受干扰地观察到基因突变对黑色素瘤的影响。

研究小组首先编辑了CRISPR-Cas9基因，将黑色素瘤中常见的CDKN2A、BRAF和TERT基因突变引入健康的人类黑素细胞。这三种基因突变一起出现，会导致细胞表现得像癌细胞一样，无限分裂。

接下来，研究小组敲除了上述细胞中已知与黑色素瘤相关的肿瘤抑制基因PTEN、TP53和APC，产生了9种不同的细胞模型。

它们是野生型人黑素细胞(WT)、CDKN2A-/-细胞(c)、CDKN2A-/- BRAFV600E细胞(CB)、cdkn2a-/-brafv600ert-124c t细胞(CBT3)和cdkn2a-/-brafv600ert-。CDK N2 a-/-braf v600 etert-124 CT PTEN-/-细胞(CBTP)，CDK N2 a-/-braf v60 etert-124 CT APC-/-细胞(CBTA)，CDK N2 a-/-braf v600 etert-124 CT PTE-细胞(CBTP3)，CDK N2 a-/-braf v600 ert-124 c PTEN-/-APC-/-细胞(CBTPA)。

然后，研究小组将上述9种细胞模型植入小鼠体内进行观察。单细胞RNA测序显示，随着更多基因突变的引入，这些细胞逐渐改变其基因表达程序，小鼠肿瘤模型与相同基因型的人类黑色素瘤患者具有相似的基因表达模式和色素沉着模式。这表明新构建的黑色素瘤细胞忠实地反映了人类黑色素瘤患者的肿瘤情况。

黑色素瘤的一个显著特征是在癌症早期就开始转移。这项研究清楚地表明CBTA细胞和CBTPA细胞是最易转移的，即敲除APC基因的细胞是最易转移的，这表明APC基因的失活可能有助于黑色素瘤的转移。

该研究还表明，CDKN2A-/- BRAFV600E TERT-124C T基因的突变一起可以导致细胞像癌细胞一样行为，并无限分裂。当上述三种突变以及PTEN和TP53基因失活时，肿瘤生长最快。

总的来说，本研究通过CRISPR-Cas9基因编辑技术对人类健康黑素细胞进行编辑，逐步引入1至5个基因突变，涉及黑色素瘤常见的6个基因突变，分别是CDKN2A、BRAF、TERT、PTEN、TP53和APC。总共构建了9个具有不同基因的细胞模型。然后通过生理评估、组织病理学、单细胞RNA测序和机器学习算法对这些模型进行体外和体内表征。

通过这些细胞模型，黑素细胞基因型与基因表达程序、复制和永生、恶性肿瘤、快速生长、色素沉着模式、肿瘤转移和组织病理学特征相关。并发现了导致黑色素瘤肿瘤生长、转移和肿瘤微环境改变的基因突变。

更重要的是，这项研究不仅揭示了黑色素瘤的关键基因突变，还提出了一种新的方法来研究特定基因在癌症中的作用。

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