如何保护肠道菌群不被抗生素破坏？麻省理工:用细菌拯救细菌！

来源：中国生物技术网2022-05-10 10336034

来自麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的研究小组开发了一种工程细菌，以帮助保护人类肠道内的有益菌免受抗生素的影响。

这是人类历史上最重要的发明之一。挽救了无数败血症、肺结核等性病患者的生命，延长了人类平均寿命10年以上。可以说，抗生素的出现是人类与微生物(细菌、真菌、放线菌)长期斗争的重要转折点。

然而，事物总是有其两面性，就像抗生素一样。虽然缺一不可，但也给肠道内的有益微生物带来了致命的打击。

在过去的二十年里，科学家发现肠道微生物群(菌群)会在人的一生中执行一系列重要的功能。它们不仅在代谢中起重要作用，而且在功能和神经系统功能中也起重要作用。抗生素等药物或特定饮食会影响肠道菌群的构成，造成菌群生态失衡，即部分有益菌被杀死；其他有害细菌的代谢活性增加。这种不平衡导致了各种健康问题。

像艰难梭菌一样，这是一种生活在肠道中的细菌，但通常不会造成伤害。但当服用抗生素后竞争菌被杀死，艰难梭菌就会占据优势，引发腹泻、结肠炎等疾病，不仅增加了继发感染的风险，还会进一步导致抗生素耐药性的出现。

为了避免这些不良影响，医生有时会给服用抗生素的患者开益生菌，但这些益生菌通常会被抗生素征服。而且它们比不上肠道内自然菌群的多样性。所以不可能达到和天然菌群一样的功能。

为了降低这些风险，科学家开始考虑用细菌来拯救细菌。

最近，在《Nature Biomedical Engineering》发表的一项研究中，来自麻省理工学院和哈佛博德研究所的研究团队开发了一种工程菌，有助于保护人类肠道中的有益菌免受抗生素的影响。

在这项研究中，研究人员改造了一种名为乳酸乳球菌(常用于奶酪生产)的细菌菌株，以释放一种降解异二聚体-内酰胺抗生素(青霉素类、碳青霉烯类和头孢菌素类)的酶。

当这些细菌被口服时，它们会在肠道内短暂繁殖并分泌-内酰胺酶。然后，这种酶会分解到达肠道的抗生素。口服抗生素后，药物主要从胃进入血液，所以仍能在体内高水平循环。这种方法也可以和抗生素注射一起使用。完成任务后，工程菌通过运河排出体外。

然而，-内酰胺酶可能会对其他细胞产生抗生素耐药性，使其基因很容易在不同细菌之间传播。为了解决这个问题，研究人员使用合成生物学方法对细菌合成酶进行重新编码。他们将-内酰胺酶的基因分成两部分，每一部分编码一个酶片段。这些基因片段位于不同的DNA片段上，这使得这两个基因片段不太可能被转移到另一个细菌细胞中。

这些-内酰胺酶片段被输出到细胞外并重组，从而恢复酶的功能。由于-内酰胺酶可以在周围环境中自由传播，其活性成为肠道菌群的公共产物，阻止了工程菌获得相对于天然肠道菌的优势。因此，不会有将基因横向转移到其他细菌的风险，它们也不会通过活体生物治疗获得额外的竞争优势。

随后，研究人员测试了这种新方法。每次注射氨苄青霉素时，他们都给小鼠口服两剂工程菌。然后，工程菌进入肠道，开始释放-内酰胺酶。

研究人员发现，动物血液循环中的氨苄青霉素水平与没有接受工程菌的小鼠一样高。与只使用抗生素的小鼠相比，使用工程菌的小鼠在肠道中保持了较高水平的微生物多样性。在使用氨苄青霉素的小鼠中，微生物多样性水平急剧下降。此外，接受工程菌的小鼠没有机会性艰难梭菌感染。然而，所有只接受抗生素的小鼠在肠道中显示出高水平的艰难梭菌。

研究人员表示，上述实验有力地证明了这种方法可以保护肠道菌群，同时保持抗生素的疗效。

他们还发现，消除抗生素治疗的进化压力，可以大大降低治疗后肠道微生物产生抗生素耐药性的可能性。相比之下，他们在只接受抗生素的小鼠体内存活的细菌中发现了许多抗生素抗性基因。这些基因可能会传递给肠道有害细菌，从而加重抗生素耐药性问题。

研究人员现在计划开始开发一种新的治疗方法，可以在因抗生素引起的肠道紊乱而患有急性疾病的高危人群中进行测试。他们希望最终这种方法可以通过保护有益的肠道微生物和减少新的抗生素耐药基因变异的机会，使抗生素更加安全。

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