《自然·医学》 :bTMB里程碑！首次bTMB导向免疫治疗前瞻性临床研究的最终分析结果公布

来源：奇点蛋糕2022-05-10 11:57

肺癌是威胁人类健康的第一大癌症，令无数人担忧。幸运的是，近年来，在靶向治疗的基础上，免疫疗法的兴起为减轻这种疾病的负担带来了希望。

是威胁人类健康的最大癌症，令无数人担忧。幸运的是，近年来，在靶向治疗的基础上，治疗的兴起为减轻这种疾病的负担带来了希望。

然而，并不是每个人都能从免疫疗法中受益。PD-L1的表达可以帮助我们缩小范围，TMB(肿瘤突变负荷)也有一定的价值，但都依赖于肿瘤组织的检测，30%的晚期肺癌患者根本无法获得足够的组织[1]。因此，探索和验证基于血液的预测标志物就显得尤为重要。

其中，临床应用最近的是bTMB(血液TMB)，它是通过对血浆中的游离DNA片段进行测序分析计算出的肿瘤突变负荷。先前的回顾性研究证实了bTMB在预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效方面的有效性[2-3]。然而，仍然缺乏前瞻性的研究证据。

近日，由美国希望城国家医疗中心的Edward S Kim教授和克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti教授领导的研究团队在著名期刊《自然 医学》上发表了重要的研究成果，并发表了bTMB的首个前瞻性临床研究的最终分析结果。

他们发现，在接受一线atilizumab (PD-L1抑制剂)治疗的非小细胞肺癌患者中，bTMB越高，客观缓解率(ORR)越高，总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)越长。尽管基于bTMB预设阈值组的PFS没有显著差异(16比& lt16)，高bTMB患者长期随访后OS获益显著。

本研究论证了bTMB在免疫治疗中的预测价值，并提出了bTMB未来的优化方向，为bTMB进入临床，向标准化检测进军奠定了重要基础。

论文的第一页

在正式介绍这项研究之前，我们有必要了解一下背景。[2]。

在这项研究中，他们开发了一种检测血液中TMB的技术方案，然后在两个肺癌免疫治疗队列中进行了测试和验证：白杨(NCT01903993)和橡树(NCT02008227)。

首先比较了bTMB和TMB的关系，发现两者高度相关。然后在杨树队列中探索不同bTMB阈值与疗效的关系，确定bTMB 16(面板大小1.1M，相当于14.5 mut/Mb)为最佳阈值。最后，该阈值用于验证OAK队列。结果显示bTMB 16人接受免疫治疗，PFS明显优于化疗。然而，对于BTMB患者，这两种治疗方法之间没有显著差异16.

这项研究首次证实了bTMB对免疫治疗的预测价值，在当时的学术界和工业界引起了不小的轰动。本研究是一项基于回顾性研究的前瞻性临床试验。

这是一项II期临床试验，代号为B-F1RST(NCT02848651)，于2016年9月开始，2019年7月结束，随访至2020年12月。2018年以来，他频繁出现在ESMO等国际癌症会议上，备受关注。这一次，他公布了追踪3年后的最终分析结果。

-B-f1研究的设计

总共有152名接受一线阿替利珠单抗治疗的b-IVB期非小细胞肺癌患者纳入该研究。排除了EGFR/ALK驱动的变异，PD-L1的表达不受限制，病理类型不受限制。主要终点是客观缓解率以及bTMB 16和PFS之间的关系。次要终点是安全性、其他疗效指标以及不同bTMB阈值和疗效之间的关系。

值得注意的是，当外周血ctDNA(肿瘤衍生游离DNA)含量很低时，低频突变的丰度可能低于最低检测限，导致bTMB结果不准确。因此，在这项研究中，研究人员定义当MSAF为1%(丰度最高的突变为1%)时，ctDNA的含量是足够的，此时bTMB的结果是可靠的。

本研究中有119例(占78%)MSAF为1%，并进行了随访bTMB分析。其中bTMB 16患者28例(占24%)，BTMB & lt；16.

让我们看看结果。首先，bTMB 16能有更长的PFS吗？遗憾的是，与BTMB相比& lt16组，中位PFS为5对3.5个月，HR值为0.8，P值为0.35。数字上有进步，但学习上没有区别。

研究人员分析，这可能与样本量不足有关。按照119例的样本量，要做出统计学差异，高、低bTMB组PFS的HR值需要达到0.55，也就是说高bTMB患者的无进展风险要降低45%，这个难度还是很大的。

bt16 vs BTMB & lt；16、两组间PFS的差异

虽然PFS还不够显著，但下面的分析还是给了我们信心。研究人员发现，以bTMB 16为阈值，高组和低组的ORR分别为35.7%和5.5%，P & lt0.0001，差异显著。并且随着bTMB阈值的提高，ORR的差异会进一步增大。

ITT人群、不同MSAF人群和不同bTMB阈值人群的ORR

在疗效瀑布图中，我们可以看到bTMB高的患者基本都集中在右侧，有不同程度的肿瘤缓解。同时我们也可以看到PD-L1的高表达与bTMB的高表达并不一致，统计学分析也确实表明两者没有显著相关性，提示bTMB可能是PD-L1表达的一个可以预测疗效的独立指标。

不同PD-L1组和bTMB组的肿瘤缓解程度

在后续分析中，研究人员还发现，bTMB的阈值不断由低到高调整，无论是PFS还是OS，高bTMB组与低bTMB组的差异越来越显著。

当bTMB的阈值设为20时，两组的PFS分别为6.9 vs 2.9个月，HR值为0.59，P值为0.056，非常接近统计学意义。

不同bTMB阈值和高、低bTMB两组PFS和OS的差异

但门槛越高，bTMB高的患者比例就越小，从而遗漏了很多可以从免疫治疗中获益的人群。

我们知道免疫治疗一旦有效，好处会持续很长时间，所以OS会有优势。随访3年，仍以bTMB 16为阈值，高、低组OS为29.1 vs 13.4个月，HR值为0.54，P值为0.032。数字差异巨大，统计差异显著。

以bTMB 16为阈值，经过长期随访，两组OS差异有高有低。

这进一步证实了bTMB作为免疫疗效预测指标的价值，它可以发现真正长期受益的患者。

你应该记得，在这项研究中，有33名患者(占22%)无法评估bTMB。因为它们的MSAF小于1%，所以ctDNA的含量很低。这个MSAF的临床意义是什么？

MSAF(最大体细胞等位基因频率)意味着最大细胞等位基因丰度是可以测量的最大突变丰度。ctDNA占总游离DNA的比例可以通过这个最大峰粗略计算出来，从而反映出ctDNA的含量。

CtDNA来源于肿瘤细胞的坏死和凋亡，半衰期很短。可以实时反映肿瘤负荷。因此，我们可以推测，MSAF越低，肿瘤负荷越低，预后越好。结果也是如此。MSAF患者& lt1%有较好的临床和病理特征，PFS明显高于MSAF 1%组。

正是因为MSAF反映了肿瘤的负担，当MSAF 1%和& lt1%由倾向得分平衡。

MSAF 1%对MSAF & lt；1%，校正前后PFS之间的差异

因此，如果患者的MSAF太低而无法计算bTMB，这可能仍然是一件好事。这些患者预后会更好，但能否使用免疫治疗可能需要其他标志物的帮助。

最后，本研究分析了所有完成测试的患者的基因组特征，并探讨了它们与bTMB之间的关系。完成测试的患者被定义为MEP(分子生物学存活人群)

基于上述结果，我们可以得出结论，B-F1RST研究证明了bTMB在预测一线免疫治疗中的价值。虽然由于有限的样本量，PFS没有显著差异，但ORR和OS的结果仍然让我们对bTMB作为标志物充满信心。

特别是对于PD-L1阴性或PD-L1检测组织样本不足的患者，bTMB可以在选择免疫治疗时给我们多加一盏灯，从而增加患者获益的可能性。

然而，作为预测免疫效力的标记物，bTMB也存在一些问题，而这些问题的根源在于TMB本身。

我们知道，TMB可以预测疗效，因为它可以反映新抗原的负荷。新抗原越多，免疫反应越好。也就是说，bTMB和TMB都是新抗原负荷的替代品。