《自然·医学》 :bTMB里程碑!首次bTMB导向免疫治疗前瞻性临床研究的最终分析结果公布 |
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来源:奇点蛋糕2022-05-10 11:57
肺癌是威胁人类健康的第一大癌症,令无数人担忧。幸运的是,近年来,在靶向治疗的基础上,免疫疗法的兴起为减轻这种疾病的负担带来了希望。
是威胁人类健康的最大癌症,令无数人担忧。幸运的是,近年来,在靶向治疗的基础上,治疗的兴起为减轻这种疾病的负担带来了希望。
然而,并不是每个人都能从免疫疗法中受益。PD-L1的表达可以帮助我们缩小范围,TMB(肿瘤突变负荷)也有一定的价值,但都依赖于肿瘤组织的检测,30%的晚期肺癌患者根本无法获得足够的组织[1]。因此,探索和验证基于血液的预测标志物就显得尤为重要。
其中,临床应用最近的是bTMB(血液TMB),它是通过对血浆中的游离DNA片段进行测序分析计算出的肿瘤突变负荷。先前的回顾性研究证实了bTMB在预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效方面的有效性[2-3]。然而,仍然缺乏前瞻性的研究证据。
近日,由美国希望城国家医疗中心的Edward S Kim教授和克利夫兰诊所的Vamsidhar Velcheti教授领导的研究团队在著名期刊《自然 医学》上发表了重要的研究成果,并发表了bTMB的首个前瞻性临床研究的最终分析结果。
他们发现,在接受一线atilizumab (PD-L1抑制剂)治疗的非小细胞肺癌患者中,bTMB越高,客观缓解率(ORR)越高,总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)越长。尽管基于bTMB预设阈值组的PFS没有显著差异(16比& lt16),高bTMB患者长期随访后OS获益显著。
本研究论证了bTMB在免疫治疗中的预测价值,并提出了bTMB未来的优化方向,为bTMB进入临床,向标准化检测进军奠定了重要基础。
论文的第一页
在正式介绍这项研究之前,我们有必要了解一下背景。[2]。
在这项研究中,他们开发了一种检测血液中TMB的技术方案,然后在两个肺癌免疫治疗队列中进行了测试和验证:白杨(NCT01903993)和橡树(NCT02008227)。
首先比较了bTMB和TMB的关系,发现两者高度相关。然后在杨树队列中探索不同bTMB阈值与疗效的关系,确定bTMB 16(面板大小1.1M,相当于14.5 mut/Mb)为最佳阈值。最后,该阈值用于验证OAK队列。结果显示bTMB 16人接受免疫治疗,PFS明显优于化疗。然而,对于BTMB患者,这两种治疗方法之间没有显著差异16.
这项研究首次证实了bTMB对免疫治疗的预测价值,在当时的学术界和工业界引起了不小的轰动。本研究是一项基于回顾性研究的前瞻性临床试验。
这是一项II期临床试验,代号为B-F1RST(NCT02848651),于2016年9月开始,2019年7月结束,随访至2020年12月。2018年以来,他频繁出现在ESMO等国际癌症会议上,备受关注。这一次,他公布了追踪3年后的最终分析结果。
-B-f1研究的设计
总共有152名接受一线阿替利珠单抗治疗的b-IVB期非小细胞肺癌患者纳入该研究。排除了EGFR/ALK驱动的变异,PD-L1的表达不受限制,病理类型不受限制。主要终点是客观缓解率以及bTMB 16和PFS之间的关系。次要终点是安全性、其他疗效指标以及不同bTMB阈值和疗效之间的关系。
值得注意的是,当外周血ctDNA(肿瘤衍生游离DNA)含量很低时,低频突变的丰度可能低于最低检测限,导致bTMB结果不准确。因此,在这项研究中,研究人员定义当MSAF为1%(丰度最高的突变为1%)时,ctDNA的含量是足够的,此时bTMB的结果是可靠的。
本研究中有119例(占78%)MSAF为1%,并进行了随访bTMB分析。其中bTMB 16患者28例(占24%),BTMB & lt;16.
让我们看看结果。首先,bTMB 16能有更长的PFS吗?遗憾的是,与BTMB相比& lt16组,中位PFS为5对3.5个月,HR值为0.8,P值为0.35。数字上有进步,但学习上没有区别。
研究人员分析,这可能与样本量不足有关。按照119例的样本量,要做出统计学差异,高、低bTMB组PFS的HR值需要达到0.55,也就是说高bTMB患者的无进展风险要降低45%,这个难度还是很大的。
bt16 vs BTMB & lt;16、两组间PFS的差异
虽然PFS还不够显著,但下面的分析还是给了我们信心。研究人员发现,以bTMB 16为阈值,高组和低组的ORR分别为35.7%和5.5%,P & lt0.0001,差异显著。并且随着bTMB阈值的提高,ORR的差异会进一步增大。
ITT人群、不同MSAF人群和不同bTMB阈值人群的ORR
在疗效瀑布图中,我们可以看到bTMB高的患者基本都集中在右侧,有不同程度的肿瘤缓解。同时我们也可以看到PD-L1的高表达与bTMB的高表达并不一致,统计学分析也确实表明两者没有显著相关性,提示bTMB可能是PD-L1表达的一个可以预测疗效的独立指标。
不同PD-L1组和bTMB组的肿瘤缓解程度
在后续分析中,研究人员还发现,bTMB的阈值不断由低到高调整,无论是PFS还是OS,高bTMB组与低bTMB组的差异越来越显著。
当bTMB的阈值设为20时,两组的PFS分别为6.9 vs 2.9个月,HR值为0.59,P值为0.056,非常接近统计学意义。
不同bTMB阈值和高、低bTMB两组PFS和OS的差异
但门槛越高,bTMB高的患者比例就越小,从而遗漏了很多可以从免疫治疗中获益的人群。
我们知道免疫治疗一旦有效,好处会持续很长时间,所以OS会有优势。随访3年,仍以bTMB 16为阈值,高、低组OS为29.1 vs 13.4个月,HR值为0.54,P值为0.032。数字差异巨大,统计差异显著。
以bTMB 16为阈值,经过长期随访,两组OS差异有高有低。
这进一步证实了bTMB作为免疫疗效预测指标的价值,它可以发现真正长期受益的患者。
你应该记得,在这项研究中,有33名患者(占22%)无法评估bTMB。因为它们的MSAF小于1%,所以ctDNA的含量很低。这个MSAF的临床意义是什么?
MSAF(最大体细胞等位基因频率)意味着最大细胞等位基因丰度是可以测量的最大突变丰度。ctDNA占总游离DNA的比例可以通过这个最大峰粗略计算出来,从而反映出ctDNA的含量。
CtDNA来源于肿瘤细胞的坏死和凋亡,半衰期很短。可以实时反映肿瘤负荷。因此,我们可以推测,MSAF越低,肿瘤负荷越低,预后越好。结果也是如此。MSAF患者& lt1%有较好的临床和病理特征,PFS明显高于MSAF 1%组。
正是因为MSAF反映了肿瘤的负担,当MSAF 1%和& lt1%由倾向得分平衡。
MSAF 1%对MSAF & lt;1%,校正前后PFS之间的差异
因此,如果患者的MSAF太低而无法计算bTMB,这可能仍然是一件好事。这些患者预后会更好,但能否使用免疫治疗可能需要其他标志物的帮助。
最后,本研究分析了所有完成测试的患者的基因组特征,并探讨了它们与bTMB之间的关系。完成测试的患者被定义为MEP(分子生物学存活人群)
基于上述结果,我们可以得出结论,B-F1RST研究证明了bTMB在预测一线免疫治疗中的价值。虽然由于有限的样本量,PFS没有显著差异,但ORR和OS的结果仍然让我们对bTMB作为标志物充满信心。
特别是对于PD-L1阴性或PD-L1检测组织样本不足的患者,bTMB可以在选择免疫治疗时给我们多加一盏灯,从而增加患者获益的可能性。
然而,作为预测免疫效力的标记物,bTMB也存在一些问题,而这些问题的根源在于TMB本身。
我们知道,TMB可以预测疗效,因为它可以反映新抗原的负荷。新抗原越多,免疫反应越好。也就是说,bTMB和TMB都是新抗原负荷的替代品。
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