《自然·衰老》:中国科学家发现基因突变可以降低中国女性患老年痴呆症的风险！

来源：奇点蛋糕2022-08-12 09336017

作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病(AD)可以说是研究人员的一大“心病”。真的太难了！毕竟目前我们连AD的病理生理机制都不清楚。

作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病(AD)可以说是研究人员的一大心病。真的太难了！毕竟目前我们连AD的病理生理机制都不清楚。但目前已经发现了许多与AD相关的危险基因，其中有40多个与小胶质细胞功能相关，最著名的是APOE-4，这也是目前已知的散发性AD最强的危险因素[1]。

如果你携带了APOE-4，那就真的是瑟瑟发抖了，但是还有其他的基因在试图扛起重担，保护我们。

最近，香港科技大学研究团队在《自然 衰老》期刊上进行的一项研究[2]发现，白细胞介素(IL)-33受体的分泌亚型ST2L(全长ST2)，循环中可溶性ST2(sST2)的增加与女性AD患者更严重的病理改变有关，而IL1RL1 rs1921622 A等位基因可以降低sST2水平，增加小胶质细胞活化，降低APOE-4女性AD的风险，减缓病理进展。而且这种联想在中国人身上比在欧洲人身上更强烈！

一些可溶性细胞因子受体被发现与AD有关，sST2就是其中之一。SST2作为诱饵受体，可以抑制IL-33-ST2的信号转导，IL-33-ST2是增强小胶质细胞清除淀粉样蛋白(A)能力，减少A积聚的信号通路，研究表明，轻度认知障碍(MCI)和AD患者血液中sST2的水平确实升高了[3，4]。然而，sST2水平失衡的机制以及它是否真的在AD病理中起作用仍不清楚。

为了找出sST2的作用，研究人员在香港招募了345名AD患者和345名健康对照(中国队列1)。在调整了年龄、性别、心血管疾病、身体质量指数和受教育程度后，线性回归分析显示，AD患者的血浆sST2水平显著升高，与AD相关的病理呈正相关，包括灰质体积减少、AD的血浆生物标志物p-tau181水平升高、神经退行性变(神经丝轻链蛋白，NfL)。

虽然女性血浆sST2水平低于男性，但对AD病理影响更大，相关性更强。与其他女性相比，APOE-4的女性sST2水平升高最多。

进一步分析表明，患者血浆和脑脊液sST2水平以及CSF sST2水平也与斑块A负荷呈正相关，这在女性中也更强。

研究人员将sST2注射到雌性5XFAD小鼠的脑室中28天，小鼠皮质中的A斑块负荷显著增加(P & lt0.05).特别是，它们的神经原纤维缠结和致密A斑块显著增加，而低毒性的松散A斑块和总A斑块负荷没有显著变化。

斑块A负荷的增加可能与小胶质细胞有关。研究人员发现，虽然注射sST2增加了小胶质细胞的总数，斑块A周围的聚集，皮质区的增生，但小胶质细胞对A的吞噬作用下降了！A组的小胶质细胞百分比显著降低(ss T2=23.57% vs . 32.79%，P & lt0.01)，A的吞噬能力下降11.3-17.0%(P & lt；0.05).

为了了解sST2如何影响AD的调节，研究人员在三个独立的队列中分析了血浆/脑脊液sST2水平与性别/年龄之间的关系，这三个队列是中国队列1和来自日本和欧洲的另外两个队列。

分析表明，女性的血浆sST2水平与年龄关系更大，脑脊液sST2水平也与年龄和性别有关，但年龄和性别仅分别占血浆和脑脊液sST2水平的6.92%和13.01%。似乎还有其他因素的影响更大。

因此，研究人员通过全基因组测序确定了中国coquet _ 1中sST2的关键遗传调控因子。他们确定了575个与血浆sST2水平显著相关的遗传变异，其中IL1RL1中或其周围的79个单倍型(一类在染色单体中具有统计相关性的单核苷酸多态性)与sST2水平最密切相关。精细作图分析证实rs1921622(G/A)。

在中国队列1中，rs1921622 A等位基因与血浆sST2水平下降20%相关(等位基因剂量依赖性，P & lt0.001).rs1921622 A等位基因携带者的CSF sST2水平显著低于非携带者(P & lt0.05)，而rs1921622占血浆和脑脊液sST2水平影响的18.04%。

研究人员发现，与非携带者相比，rs1921622 A等位基因携带者的脑内皮细胞表现出sST2转移。

录水平较低，表达sST2的内皮细胞也较少，通过染色质免疫沉淀和CRISPR-Cas9技术，他们进一步确认，rs1921622位于sST2基因的增强子位置，调节内皮细胞中sST2的表达。

对来自5个来自中国和欧洲的AD患者公开数据库的分析显示，sST2水平升高与中国和欧洲血统女性APOE-ε4携带者的AD风险增加均有关，而rs1921622 A等位基因则发挥了保护作用（OR=0.757，meta分析p值=7.78 10-5），但这种保护作用在总人群、男性APOE-ε4携带者、男性非APOE-ε4携带者和女性非APOE-ε4携带者中不存在。

值得注意的是，针对sST2的孟德尔随机化分析和rs1921622的meta分析均显示，女性APOE-ε4携带者的AD风险与sST2/ rs1921622之间的关联在中国人群中比欧洲血统人群更强（p分别为5.55 10-4和0.017）。

rs1921622 A等位基因对AD的保护作用表现在延迟发病年龄、更高的认知评分和更大的内嗅皮层体积方面。在对一个存在A 斑块的女性APOE-ε4携带者亚组7年的追踪中，rs1921622 A等位基因携带者表现出了更缓慢的灰质萎缩。

前面我们提到过，给小鼠注射sST2会增加大脑皮质区域的A 斑块负荷，同时小胶质细胞对A 的吞噬能力减弱，那么rs1921622 A等位基因的保护作用很有可能是通过调控小胶质细胞实现的。

研究人员在实验中发现，携带rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者小胶质细胞和A 斑块之间的共定位增加，这表明，rs1921622 A等位基因通过增强小胶质细胞-A 相互作用，从而减少了A 病理病变。

基于此，他们继续分析了小胶质细胞的活动性，在1639个与rs1921622有关的差异化表达的小胶质细胞基因中，表达增加的主要与白细胞迁移和先天免疫反应有关，表达减少的主要与蛋白质折叠和mRNA剪切有关。

过去的研究发现过一些小胶质细胞激活基因，包括CD74、APOE和TREM2等，参与小胶质细胞的A 吞噬作用[5,6]，在这次的研究中，研究人员发现，rs1921622 A等位基因也与这些基因的表达增加有关，而且还与小胶质细胞处于稳定状态的基因表达减少有关。

这些结果都表明，rs1921622 A等位基因通过促进携带rs1921622 A等位基因和APOE-ε4的AD女性患者的小胶质细胞向激活状态转化，从而起到了保护作用。

总的来看，这项研究揭示了一个新的AD机制，即由sST2介导的小胶质细胞功能障碍，导致A 斑块沉积增加，另外，还发现了一个重要的对携带APOE-ε4女性的AD发展具有保护作用的等位基因rs1921622 A，可以通过激活小胶质细胞，减少sST2水平，减弱APOE-ε4相关遗传风险和病理变化，而且它的保护作用在中国人群中明显更强。

因此，更加深入地了解sST2如何受到遗传因素的调节，或许是未来AD干预策略和临床试验的新方向。

参考文献：

[1] Lambert J C, Ibrahim-Verbaas C A, Harold D, et al. Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer s disease[J]. Nature genetics, 2013, 45(12): 1452-1458.

[2] Jiang Y, Zhou X, Wong H Y, et al. An IL1RL1 genetic variant lowers soluble ST2 levels and the risk effects of APOE-ε4 in female patients with Alzheimer s disease[J]. Nature Aging, 2022: 1-19.

[3] Fu A K Y, Hung K W, Yuen M Y F, et al. IL-33 ameliorates Alzheimer s disease-like pathology and cognitive decline[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(19): E2705-E2713.

[4] Saresella M, Marventano I, Piancone F, et al. IL-33 and its decoy sST2 in patients with Alzheimer s disease and mild cognitive impairment[J]. Journal of neuroinflammation, 2020, 17(1): 1-10.

[5] Keren-Shaul H, Spinrad A, Weiner A, et al. A unique microglia type associated with restricting development of Alzheimer s disease[J]. Cell, 2017, 169(7): 1276-1290. e17.

[6] Thrupp N, Frigerio C S, Wolfs L, et al. Single-nucleus RNA-seq is not suitable for detection of microglial activation genes in humans[J]. Cell reports, 2020, 32(13): 108189.

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻