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自然:揭示如何常见的肾癌相关突变只会导致肾癌

来源:100医疗网原创2022-08-12 10336043

在一项新的研究中,来自英国剑桥大学、芬兰赫尔辛基大学、美国国家癌症研究所和苏格兰圣安德鲁大学的研究人员研究了为什么经常与肾癌相关的突变会导致肾癌,而不是其他癌症类型。

大规模人类基因数据表明,癌症突变表现出很强的组织选择性,但这种选择性是如何产生的尚不清楚。通常情况下,癌症中的基因突变只与某些癌症亚型有关。其中的原因还不清楚。

在一项新的研究中,来自英国剑桥大学、芬兰赫尔辛基大学、美国国家癌症研究所和苏格兰圣安德鲁大学的研究人员研究了为什么经常与肾癌相关的突变会导致肾癌,而不是其他癌症类型。相关研究成果近日发表在《自然》杂志上,论文标题为自然谱系因子Pax8控制肾癌致癌信号。

根据这项新的研究,与肾癌有关的突变——生殖系rs7948643的变异和体细胞中肿瘤抑制因子VHL的失活——会促进肾癌的发生,这种突变基于一种叫做转录因子PAX8的蛋白质,它调节健康肾细胞的正常功能。

论文作者赫尔辛基大学的萨卡利万哈兰塔(Sakari Vanharanta)表示,这项研究主要针对肾癌,但同样的原理可能适用于更常见的癌症。癌症通常是不治之症,需要新的治疗方法。在实验模型中,我们确定了抑制后可以减缓肾细胞癌生长的蛋白质。这些蛋白质是潜在的药物靶点。

常见的基因突变会增加患肾癌的风险。

这项新研究中探索的致癌机制涉及透明细胞肾细胞癌(CCRCC),这是肾癌最常见的亚型。在大约90%的ccRCCs中观察到VHL丢失。大多数欧洲人缺乏VHL病毒会增加这种疾病的风险。VHL的丢失会导致HIF2A的稳定。这些作者的发现表明HIF2A优先被PAX8结合的转录增强子募集,包括由PAX8和HIF2A控制的肿瘤促进CCND1增强子。rs7948643处ccRCC的保护性等位基因C抑制PAX8在该增强子上的结合和下游CCND1表达的激活。支持正常肾上皮细胞增殖的PAX8依赖性生理程序也需要来自8q21.3-q24.3的ccRCC转移相关扩增子的MYC表达。这些结果表明,谱系特异性转录因子对于致癌信号转导是必要的,它们介导与体细胞基因突变和遗传基因突变相关的组织特异性癌症风险。

在ccRCC中,肾细胞谱特异性转录因子PAX8和致癌HIF2A之间的染色质水平相互作用。图片来自Nature,2022,doi :10.1038/s 41586-022-04809-8。

在这项研究中,实验癌症生物学方法与目标患者样本分析相结合。这些作者测试了控制正常肾细胞组织特异性功能的转录因子是否也是肾癌生长所必需的。

他们的结果表明,与肾癌相关的突变促进肿瘤形成的能力取决于转录因子PAX8,该转录因子在正常肾细胞中特别活跃。当实验性灭活肾细胞谱系特异性转录因子PAX8时,癌症相关突变不再能激活肿瘤生长相关基因。

Vanharanta表示,基因改变或突变在致癌过程中的作用已经得到证实,但我们往往不知道的是,与癌症相关的突变是如何导致癌症的。这使得我们很难将遗传信息用于癌症治疗。因此,了解癌症相关突变的功能后果非常重要,它可以帮助科学家开发新的癌症药物。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料:

肾谱系因子PAX8控制肾癌的致癌信号。自然,2022,doi :10.1038/s 41586-022-04809-8。

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