Nat Commun:小心！CRISPR/Cas9基因的编辑可能导致细胞毒性和基因组不稳定

来源：100医疗网原创2022-08-26 1:45

CRISPR/Cas9俗称“基因剪刀”，是一种精准的基因编辑技术。它允许将所需的DNA序列引入(几乎)基因组的任何位置，从而修饰或失活基因。

CRISPR/Cas9俗称基因剪刀，是一种精准的基因编辑技术。它允许将所需的DNA序列引入(几乎)基因组的任何位置，从而修饰或失活基因。这项技术被广泛用于生物医学研究，一些基于CRISPR/Cas9的疗法正在进行临床试验，以治疗人类血液疾病、某些类型的癌症和艾滋病毒以及其他疾病。

在一项新的研究中，西班牙巴塞罗那生物医学研究所的研究员Fran Supek博士及其研究团队报告说，根据人类基因组的靶序列位点，CRISPR/Cas9基因编辑会导致细胞毒性和基因组不稳定性。这种不必要的影响是由关键的肿瘤抑制蛋白p53介导的，并由编辑位点附近的DNA序列和周围区域的几个表观遗传因素决定。相关研究结果于2022年8月4日发表在《自然通讯》杂志上，标题为crispr/cas 9切割的TP53依赖性毒性在基因组位点之间存在差异，可以证实遗传筛选。

使用计算方法，这些作者分析了为人类细胞设计的最受欢迎的CRISPR库，并检测到3300个显示强烈毒副作用的目标序列位点。他们还报告说，大约15%的人类基因包含至少一个显示毒副作用的编辑位点。

Supek博士解释说，我们的研究解决了与TP53相关的Cas9毒副作用的重要问题——这也是最近有争议的问题，它还提供了如何避免这一问题的方法。避免在这些风险网站进行编辑，不仅会使CRISPR编辑更加有效，更重要的是更加安全。

一个特定的基因可以在不同的位点进行编辑。论文的第一作者，巴塞罗那生物医学研究所的Miguel-Martin lvarez博士表示，基因中对调控重要或具有一些表观遗传标记的区域是最有可能触发p53反应的区域，因此作为一般建议应该避免。

P53介导的毒性和肿瘤发生

P53是一种被称为基因组卫士的蛋白质。它检测DNA损伤并指导细胞停止分裂，并可以导致程序性死亡，从而防止它们增殖和扩大其DNA中的错误。因此，p53是癌症和其他与DNA损伤相关的并发症的天然保护机制。

TP53野生型背景可能会混淆基因筛选中基因选择的估计。图片来自《自然通讯》，2022，doi :10.1038/s 41467-022-32285-1。

CRISPR基因编辑通常需要切割两条DNA链。在某些情况下，这种操作会触发p53反应，其中接受基因编辑的细胞会被标记为受损，然后被移除，从而降低基因编辑过程的效率。

然而，p53和基因编辑的主要并发症是，克服CRISPR编辑的细胞可能正是因为p53功能缺陷才这样做的。也就是说，这些细胞可能无法检测DNA损伤和/或标记细胞，然后随后遭受程序性死亡。因此，这种基因编辑方法最终可能会使基因组不稳定的细胞群体受益，这意味着他们容易积累进一步的突变，从而增加恶性肿瘤的风险。

Supek博士得出结论，这种不必要的后果可能会导致基因组不稳定的风险，这在体外CRISPR治疗中是非常不可取的，在体外CRISPR治疗中，患者的细胞在实验室中接受基因编辑，然后重新注入患者体内。我们希望我们的研究能够为如何设计更安全的CRISPR试剂提供一些指导，并鼓励在这个问题上的进一步研究。(100yiyao.com)

参考资料：

米格尔阿尔瓦雷斯等人。自然通讯，2022，doi :10.1038/s 41467-022-32285-1。

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