Nat Med:一种新发现的生物标志物有望加速HIV预防

来源：100医疗网原创2022-08-29 10336000

广泛中和抗体(bnAb)的定义是它们可以中和多种遗传上不同的病毒株。在一项新的研究中，华盛顿大学和弗雷德哈钦森癌症中心的研究人员发现了一种新的生物标志物。

广泛中和抗体(bnAb)的定义是它们可以中和多种遗传上不同的病毒株。在一项新的研究中，来自华盛顿大学和弗雷德哈钦森癌症中心等研究机构的研究人员发现了一种新的生物标志物，这种生物标志物似乎可以有效地作为一种替代终点，可靠地预测广泛中和的单克隆抗体预防HIV-1(导致艾滋病的最常见病毒类型)的能力。相关研究成果于2022年8月22日在线发表在《自然医学》杂志上。这篇论文的标题是用于抗体介导的HIV-1获得性预防的中和效价生物标志物。

这项新研究的结果是基于2021年3月发表的概念证明抗体介导的预防(AMP)的临床试验，该试验表明，一种名为VRC01的bnAb可以有效地防止一些——但不是所有——艾滋病病毒株被感染。在所研究的地区-撒哈拉以南非洲、美国和南美洲-70%的HIV毒株对VRC01具有抗性，并且最初的报告已经指出，在HIV感染的整体预防中，VRC01组和安慰剂组之间没有差异。

这篇论文的通讯作者和第一作者之一，弗雷德哈钦森癌症中心的彼得吉尔伯特博士说，单一的抗HIV-1病毒的广泛中和单克隆抗体，如VRC01，不足以提供对HIV-1感染的高度保护，因为许多HIV-1菌株都具有耐药性。因此，将需要bnAb混合物。虽然这些抗体有丰富的开发渠道，但我们首先需要一种生物标志物，使我们能够比较不同的bnAb混合物，并选择最佳的候选混合物进行疗效试验。

Gilbert博士和论文的第一作者黄博士都是Fred Hutchinson癌症中心HIV疫苗试验网络的研究人员。这项新的研究是与来自FHI360的HIV预防试验网络(HPTN)的合作伙伴一起进行的，fhi 360是一个位于美国北卡罗莱纳州达勒姆的家庭健康国际组织。

Gilbert说，还必须验证一种有用的生物标志物作为替代终点，以可靠地预测HIV-1 bnAb混合物的预防功效水平。这将允许加快不同HIV-1 bnAb混合物的批准，而不需要长期和昂贵的临床疗效试验。根据这项新研究的结果，这种新确定的生物标志物——PT80——似乎符合这些要求，它可以预测特定时间bnAb受体血液样本针对特定病毒的80%中和抗体滴度。

论文合著者、HVTN领导力和运营中心首席研究员劳伦斯科里(Lawrence Corey)博士说，换句话说，PT80定量地确定了血液样本中的bnAb在特定时间点对特定HIV-1病毒株的致死率。我们的研究表明，PT80有可能成为未来单克隆抗体研究的热点生物标志物和替代终点。

HVTN和HPTN希望在AMP临床试验后利用这些结果来规划和寻求大规模疗效研究的批准。

论文的共同作者、北卡罗来纳大学教堂山分校全球健康和传染病研究所主任米隆科恩博士表示，这项新研究试图为这种特定的HIV-1 bnAb - VRC01 -提供PT80生物标志物的验证数据，但我们的团队将进一步研究这种生物标志物对非VRC01 bnAb混合物的验证。我们的重点之一是研究新的候选HIV-1疫苗方案。通过反复改进，我们将确定那些至少在疫苗接种后6至12个月内能够诱导抗体广泛中和大多数HIV-1毒株的方案。这项新研究预测，这种疫苗将有效防止HIV-1感染。

在AMP临床试验的早期研究中，一种称为IC80的生物标志物可以测量暴露的HIV病毒对该临床试验中给出的VRC01的易感性。这项临床试验是在带有传染性HIV-1菌株的试管中进行的。然而，IC80不包含关于受试者血液样品中bnAb量的信息。PT80允许分析随时间测量的bnAb浓度。

这项新研究的主要结果如下：

(1)以HVRN/HPTN的PT80作为HIV-1 bnAb合剂I期临床研究的主要研究终点，用于bnAb方案的排序和选择。

(2)在两种不同的情况下——1)HIV-1在撒哈拉以南非洲妇女中的流行和2)HIV-1在秘鲁、巴西、瑞士和美国的男男性行为者和变性人中的流行——PT80生物标志物显示了类似的结果。这些结果在两个研究人群和病毒组中的重现加强了这种生物标志物的普遍应用。

(3)对非人灵长类动物的部分验证结果表明，PT80生物标志物与预防功效相关。在AMP临床试验中，VRC01受试者与bnAb非人灵长类动物在病毒攻击模型中相似。这说明在v之前

RC01和其他bnAb的非人灵长类研究没有过度承诺在AMP疗效试验中用VRC01可以达到何种保护水平。

（4）证实了PT80是中和抗体滴度的一种非常好的预测指标。中和抗体滴度已被成功地用作批准和使用针对许多不同病原体的疫苗的替代终点。通过由美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）赞助的预防网络，HVTN科学家们已证实，在已经分析过的所有五项COVID-19疫苗疗效试验中，中和抗体滴度被支持为患上有症状的COVID-19的有用替代终点。他们预计，这项新研究中开发的PT80在HIV-1预防领域将有类似的效用。

图片来自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01953-6。

Huang说， 我们的建模预测，目前可用的三联HIV-1 bnAb混合物，每4至6个月给送一次，将有大约90%的高预防效果，一旦在疗效试验中得到验证，就有希望作为HIV-1预防的新模式获得监管部门的批准。社区普遍赞成HIV预防方案的多样性，认识到一种方案并不适合所有人。例如，由于安全和副作用方面的潜在优势，一些人喜欢使用bnAb而不是基于抗逆转录病毒的预防措施，比如暴露前预防（PrEP）。

两项AMP临床研究（HVRN 704/HPTN 085和HVRN 703/HPTN 081）于2016年开启，成功招募了4623名参与者。这两项AMP研究由NIAID赞助，并由HVRN和HPTN联合开展。NIAID疫苗研究中心（VRC）于2010年从一名HIV感染者的血液中分离出了VRC01，随后为AMP研究制造了该抗体。2021年1月26日，在第四届国际艾滋病预防研究会议（HIVR4P）主办的新闻发布会上，首次报告了AMP研究的数据。NEJM期刊在2021年3月发表了这些结果（NEJM, 2021, doi:10.1056/NEJMoa2031738）。

全球每年仍有170多万例HIV新病例；自这一流行病开始以来，有超过7500万人感染了HIV，超过3200万人死于艾滋病相关疾病。对安全有效的预防性HIV疫苗和其他HIV预防技术的需求仍然像以往一样迫切。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Peter Gilbert et al. . Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01953-6.

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