《自然》:搬砖为什么能开心？中国科学家发现了连接情感和记忆的关键分子

来源：奇点蛋糕2022-08-30 11:34

研究人员证实，从PVT投射到BLA的神经降压素是一个关键的神经调节信号，它可以根据滴度(刺激)以剂量依赖的方式调节正负滴度的编码。

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丁锦思的神经降压素(NT)接收到了信息，它以加速的速度传递到大脑中的外侧杏仁核(BLA)。你的大脑收到了快乐的鸡血：搬砖我就快乐，每天都在努力搬砖。

文章被二中退稿，毕业延期，害人，更别说住院了。

诶，你的爱心管家NT收到这样的坏消息，罢工了，罢工了，不再给BLA发消息了，情绪继续输出emo，OS:嗯，平躺1分钟。

以上是我们大脑中神经肽NT日常工作的一部分。

谁发现了这个有趣的效应？

近日，索尔克生物研究所Kay Tye教授领导的研究团队在《自然》发表了重要研究成果。他们发现NT可以以剂量依赖的方式调节BLA神经通路的活动，这是影响我们积极或消极反应的关键因素。NT及其受体可能成为治疗和干预抑郁、焦虑和成瘾的潜在靶点[1]。

报纸首页截图

面对一个事物的好坏，我们精密的神经网络有自己的一套应对方法。他们将好与坏产生的积极或消极的感受定义为配价，将这种好与坏的记忆与感受联系起来的能力称为配价[2]。

将时间上分离的信息联系起来并将正负价态分配给环境线索的能力对于生存是至关重要的[3]。

在联想学习中，外侧杏仁核(BLA)起着非常重要的作用。研究人员早些时候发现，小鼠在学习时，大脑BLA不同部位的神经元可以被正负滴度激活，参与滴度分布，但尚不清楚是否有神经信号调节上述效应[4]。

这里我们今天就来介绍一下我们的绝对C位：神经降压素(NT)！

NT是一种参与奖惩过程的多肽[5]。BLA中的NT信号已被证明影响长时程增强(LTP)和恐惧学习，并可能参与调节BLA中的化合价分布[6]。

Kay Tye和她的同事们想知道这次BLA是如何解决滴度分布问题的，NT是否起了作用。

首先，他们反向定位释放NT到BLA的神经元，发现在内侧膝状体核(MGN)、下丘脑腹侧部、海马CA1腹侧部(vHPC)和丘脑室旁核(PVT)都有NT神经元投射到BLA。

接下来，为了探索NT的功能，研究人员利用CRISPR/Cas9系统选择性敲除小鼠MGN、vHPC或PVT中的NT基因(Nts)，并进行巴甫洛夫条件反射实验。

他们训练这些老鼠将一种音调与蔗糖(tone-sucrose)联系起来，将另一种音调与电击(tone-electrical shock)联系起来，前者是奖励，后者是惩罚。

发现PVT的Nts基因敲除可以增强螺距和蔗糖的相关性，但不改变螺距和电击的相关性。然而，在敲除MGN或vHPC中的NT后，研究人员没有发现类似的现象，这表明PVT的NT(PVT : NT)参与了奖励学习过程。

然而，在这个时候，不能断言所有从PVT发出的NT都指示BLA做某事(PVT-BLA:NT)。毕竟，应该考虑到PVT的新界可能有不同的功能。因此，研究人员缩小了搜索圈，只敲了PVT-布拉投射的Nts基因(PVT-布拉nts-cko)，测试其对奖励和惩罚学习的影响。

就这样，真相浮出了水面。他们发现PVT-BLA Nts-cKO减弱了音调和蔗糖之间的相关性，增强了音调和电击之间的相关性。

惊讶！这种效应明显不同于PVT Nts基因的整体KO效应！

换句话说，NT确实参与了滴度分布。如果PVT的NT达不到BLA，那么BLA的决定会倾向于产生负滴度。

接下来，他们进行了正向验证。与上述结果一致，PVT:NT轴突末梢的光生激活可以增强声调-蔗糖相关性，减弱声调-电击相关性。

与此同时，研究人员让老鼠进行了另一项巴甫洛夫条件反射实验，并训练它们将一个音调与蔗糖(tone-sucrose)相关联，将另一个音调与一种气流(tone-airflow)相关联。

有点像综艺节目里的猜歌词。猜对了就加分。如果你猜错了，你会受到干冰的疯狂洗礼。

实验过程中，采用光纤光度记录法检测PVT- BLA。

:NT轴突末梢的钙信号。

研究人员发现，PVT- BLA:NT轴突末梢的钙对蔗糖/气流反应，在获得正关联（音调-蔗糖）后增加，在获得负关联（音调-气流）后减少，而MGN:NT、vHPC:NT或PVT:NT体细胞钙反应没有明显变化。

铛铛铛~~~这些研究进一步支持了NT负责正向效价的观点。

奖励条件可增强PVT-BLA:NT轴突末梢钙对蔗糖的反应，而惩罚条件可抑制钙对气流的反应

但问题又来了，联想式学习如何改变BLA中的NT浓度呢？

于是，为了特异性监测BLA中NT的动态变化，研究人员开发了一种基因编码的荧光NT传感器GRABNTS1.0，发现在小鼠联想式学习后，NT传感器对蔗糖的反应增加，而对气流的反应减少，提示PVT-BLA:NT神经元在学习过程中会根据效价调节NT浓度，在奖励学习后增加NT，在惩罚学习后降低NT。

这些数据表明，大脑的默认出厂设置是更偏向于畏惧消极的，直到 NT的出现。NT就像电路上的一个开关，开启了大脑的积极主动模式，增强奖励/惩罚学习的效果，这大概就是 趋利避害 吧。

进一步，研究人员在群体水平上比较了BLA神经动力学，他们汇集了所有记录的神经元，进行主成分分析（PCA）。轨迹分析结果显示，PVT-BLA Nts-cKO神经元在 音调-蔗糖 试验和 音调-电击 试验中的总轨迹长度和轨迹距离都明显降低，表明PVT-BLA Nts-cKO小鼠在不同试验类型的BLA神经动力学均降低。

同时，研究人员发现敲除Nts后，BLA神经元的效价编码原则发生了改变，PVT-BLA Nts-cKO小鼠 趋利避害 的主动行为策略消失，它们不会主动接近蔗糖端口，也不会主动避让电击。

此外，研究人员发现时间动态在NT功能中也起着关键作用，在短、中、长时间尺度上，NT的作用会导致不同的行为结果。比如：在亚秒的时间尺度上，NT以NT受体1型基因（ntsr1）依赖的方式，快速促进信息传递到BLA中，可被奖赏刺激兴奋的BLA神经元（BLA-NAc）；在分钟的时间尺度上，NT预处理则减少投射到BLA-NAc的神经可塑性；在跨越数周的时间尺度上，BLA中Ntsr1的CRISPR cKO又会抑制奖赏学习。

通过这一系列有趣又深入的探究，研究人员证实，从PVT投射到BLA的神经降压素是一种关键的神经调控信号，可以根据效价（刺激的好坏），剂量依赖性地调节正负效价的编码，指导BLA中的效价分配，促进主动行为策略，最终选择咱们是再次获取某个体验，还是规避某个体验，是开心搬砖还是Emo摆烂。

参考文献：

[1] Li H, Namburi P, Olson JM, et al. Neurotensin orchestrates valence assignment in the amygdala. Nature. 2022;10.1038/s41586-022-04964-y. doi:10.1038/s41586-022-04964-y.

[2] Tye KM. Neural Circuit Motifs in Valence Processing. Neuron. 2018;100(2):436-452. doi:10.1016/j.neuron.2018.10.001.

[3] Namburi P, Beyeler A, Yorozu S, et al. A circuit mechanism for differentiating positive and negative associations. Nature. 2015;520(7549):675-678. doi:10.1038/nature14366.

[4] Beyeler A, Chang CJ, Silvestre M, et al. Organization of Valence-Encoding and Projection-Defined Neurons in the Basolateral Amygdala. Cell Rep. 2018;22(4):905-918. doi:10.1016/j.celrep.2017.12.097.

[5] Steele FF 3rd, Whitehouse SC, Aday JS, Prus AJ. Neurotensin NTS1 and NTS2 receptor agonists produce anxiolytic-like effects in the 22-kHz ultrasonic vocalization model in rats. Brain Res. 2017;1658:31-35. doi:10.1016/j.brainres.2017.01.012.

[6] McCullough KM, Choi D, GuoJ, et al. Molecular characterization of Thy1 expressing fear-inhibiting neurons within the basolateral amygdala. Nat Commun. 2016;7:13149. Published 2016 Oct 21. doi:10.1038/ncomms13149.

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