诺贝尔奖团队意外发现 这种导致DNA修复“无限循环”的分子具有抗癌特性

来源：中国生物技术网2022-09-02 17336038

AzizSancar教授说，以前的研究发现了EdU杀死包括脑癌细胞在内的癌细胞的证据，但奇怪的是，没有人跟踪这些结果。这是值得进一步探讨的。

EdU(5-乙炔基-2-脱氧尿苷)是胸腺嘧啶(DNA中四种碱基之一)的类似物，广泛用于分析DNA复制、DNA修复和细胞增殖。它在诱导转化细胞系的DNA链断裂和细胞死亡方面是独特的。EdU于2008年首次合成。从那时起，它就被用作一种流行的研究工具。

在实验中，科学家通常在细胞中加入EdU来取代DNA中的胸腺嘧啶。与其他胸腺嘧啶类似物不同，EdU有一个方便的化学夹子，这使得荧光探针分子能够紧密结合到它上面。因此，它可以用于相对容易和有效地标记和追踪DNA，例如，用于细胞分裂期间DNA复制过程的研究工作。自2008年以来，科学家们借助这一分子工具发表了数千篇研究论文。

北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理系阿齐兹桑贾尔教授长期致力于DNA修复，并因在该领域的开创性工作获得2015年诺贝尔化学奖。

最近，AzizSancar教授的团队在使用EdU时发现了一个意想不到的现象。

2022年8月22日，AzizSancar教授的团队《美国国家科学院院刊》 (PNAS)发表了一篇题为：

他们发现，EdU实际上会被人体细胞识别为DNA损伤，并因此引发DNA修复过程的无效循环，最终导致那些受影响的细胞(包括癌细胞)死亡。

由于EdU还具有细胞毒性和穿越血脑屏障的能力，这一发现可以作为治疗脑癌的潜在候选药物。

AzizSancar教授说，以前的研究发现了EdU杀死包括脑癌细胞在内的癌细胞的证据，但奇怪的是，没有人跟踪这些结果。这是值得进一步探讨的。

核苷酸切除修复是从哺乳动物基因组中去除大量DNA加合物的主要机制，包括环境致癌物(如紫外线辐射、香烟烟雾等)诱导的加合物。)和抗癌药(如顺铂)。

在这项新的研究中，团队惊讶地发现，当EdU被整合到复制细胞的DNA中时，它是切除修复的底物，它以触发核苷酸切除修复的修复反应方式改变了DNA。虽然原因尚不清楚，但这一过程涉及删除一个短的受损DNA，并重新合成一个替换链。

研究人员以高分辨率绘制了EdU诱导的切除和修复图谱，发现这一过程发生在整个基因组中，而且不止发生一次。因为每一个新的修复链都含有EdU，会再次引发修复反应。

EdU对细胞有中度毒性，但其毒性机制仍是个谜。该团队的研究结果清楚地表明，EdU通过诱导无效切除修复的不稳定过程最终导致细胞生命通过一种称为凋亡的程序性细胞死亡过程而终止。

这一发现非常有意义，使用EdU标记DNA的研究人员需要考虑触发核苷酸切除和修复无效循环的可能性。

AzizSancar教授说，数百名研究人员在实验中使用EdU来研究DNA修复、复制和细胞增殖，但他们不知道人类细胞会将其识别为DNA损伤。

研究小组还发现，EdU的这一特性，加上其细胞毒性和穿过血脑屏障的能力，使其成为有效治疗胶质母细胞瘤的候选药物。EdU融入了DNA只存在于活跃分裂的细胞中；然而，在大脑中，大多数健康细胞不会分裂。因此，原则上，EdU可以杀死快速分裂的癌细胞，而不伤害未分裂的健康脑细胞。

AzizSancar教授表示，EdU的这一出人意料的特性表明，它的抗癌潜力值得进一步探索，尤其是对脑肿瘤。需要强调的是，这是一个基本而重要的科学发现。但是在这个领域还有很多工作要做，以确定EdU是否真的能成为抗癌武器。

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