血液:乔建林/许/曾团队关于血小板功能和动脉血栓形成调控新机制的报告

来源：生物世界2022-09-07 10336008

许多研究表明，PTK通过介导细胞内信号蛋白磷酸化，在调节血小板活化和功能方面发挥着关键作用。然而，目前对血小板中PTP的研究很少。

蛋白质磷酸化和去磷酸化在细胞信号转导中起着关键作用，这一过程主要由蛋白酪氨酸激酶(PTK)和酪氨酸磷酸酶(PTP)调节。许多研究表明，PTK通过介导细胞内信号蛋白磷酸化，在调节血小板活化和功能方面发挥着关键作用。然而，目前对血小板中PTP的研究很少。

近日，徐州医科大学血液研究所乔建林教授、许教授、曾教授作为合著者，在血液学领域顶级期刊《血液》上发表了题为《蛋白酪氨酸磷酸酶ptpn 22负模块血小板功能与血栓形成》的研究论文。在血小板和止血领域取得重要进展，揭示了血小板功能和动脉血栓形成调控的新机制。首次证明了PTPN22在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用，并确定了未来预防血栓形成或心脏病的新的潜在靶点。

首次在人和小鼠的血小板和巨核细胞中检测到PTP家族非受体样22(PTPN22)的表达。利用PTPN22基因敲除小鼠，研究组发现PTPN22基因敲除在体内显著增强血小板参与止血和动脉血栓形成，在体外促进血小板聚集、铺展和血凝块收缩。

定量蛋白质组学分析表明，敲除PTPN22后，血小板中磷酸二酯酶5A(PDE5A)的磷酸化水平显著增加。与此相一致，体外研究还发现PTPN22敲除血小板刺激后PDE5A磷酸化水平显著升高，而具有负调节功能的环磷酸鸟苷(cGMP)水平显著下降。

通过PTPN22活化片段的体外共沉淀、表达和纯化，以及磷酸化肽的人工合成，进一步发现PTPN22在血小板活化后与磷酸化PDE5A结合，进而调控磷酸化PDE5A的去磷酸化。

该研究首次证明了PTPN22在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用，并为未来预防血栓形成或心血管疾病确定了新的潜在靶点。该研究是在乔建林教授、许教授和曾教授的指导下完成的，并得到了国家的资助。

以上工作由荷兰马斯特里赫特大学血小板领域著名学者Johan Heemskerk教授(血评)点评。Heemskerk教授指出，这项研究提高了我们对血小板中酪氨酸磷酸酶(PTP)功能的理解，这可能也适用于其他血细胞。在早期，血小板信号被认为是一项简单的任务。据信，蛋白酪氨酸激酶(PTK)介导血小板活化，而蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)则相反。后来，随着发现PTPRJ(CD148)，一种受体酪氨酸磷酸酶，通过Src家族激酶增强而不是降低糖蛋白VI(GPVI)和胶原诱导的血小板活化，增加了PTP在血小板功能中作用的复杂性。来自徐州医科大学的乔建林、许和曾的论文提供了理解蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)如何在血小板中发挥作用的新篇章。

本研究中，作者利用多种实验方法和手段，揭示了小鼠PTPN22对血小板的负调控作用及其机制，PTPN22是小鼠和人血小板中水平中等的ptpn 22亚型。在PTPN22基因敲除小鼠中，他们发现血小板对低剂量胶原、凝血酶和ADP的反应增加，而血小板对胶原或纤维蛋白原的铺展能力增加。通过对GPVI刺激的小鼠血小板的定量磷酸化蛋白组分析，发现了7种差异表达的磷酸化肽(基于确认的20%截断水平)，其中最有趣的是磷酸二酯酶5A (PDE5A) (P-Ser92)第92位丝氨酸的磷酸化。

在后续实验中发现，P-Ser 92位点是PTPN22的直接靶点，表现出比野生型小鼠血小板更高的磷酸化水平。这种效应伴随着负调节血小板功能的cGMP水平的降低，这也揭示了为什么PTPN22敲除后血小板活性显著增加。

最后，Heemskerk教授指出，这项工作有三个创新和新颖之处：

1.敲除中度表达的PTPN22产生显著的表型差异；

2.鉴定PTPN22的新底物PDE5A，然后解释其负调节血小板功能的作用；

3.PTPN22的底物序列含有丝氨酸磷酸化位点，但不含酪氨酸磷酸化位点。

此外，以上研究成果受国际血栓与止血大会(ISTH2022)邀请，做了报告。

版权声明

本网站所有标注“来源：100医学网”或“来源：bioon”的文字、图片及音视频资料，版权归100医学网网站所有。未经授权，任何媒体、网站、个人不得转载，否则将追究法律责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：100医学网”。其他来源的文章均为转载文章。本网站所有转载文章都是为了传递更多信息。转载内容不代表本站立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户都在使用100医疗网APP随时阅读、评论、分享、交流。请扫描二维码下载-