血液:乔建林/许/曾团队关于血小板功能和动脉血栓形成调控新机制的报告 |
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来源:生物世界2022-09-07 10336008
许多研究表明,PTK通过介导细胞内信号蛋白磷酸化,在调节血小板活化和功能方面发挥着关键作用。然而,目前对血小板中PTP的研究很少。
蛋白质磷酸化和去磷酸化在细胞信号转导中起着关键作用,这一过程主要由蛋白酪氨酸激酶(PTK)和酪氨酸磷酸酶(PTP)调节。许多研究表明,PTK通过介导细胞内信号蛋白磷酸化,在调节血小板活化和功能方面发挥着关键作用。然而,目前对血小板中PTP的研究很少。
近日,徐州医科大学血液研究所乔建林教授、许教授、曾教授作为合著者,在血液学领域顶级期刊《血液》上发表了题为《蛋白酪氨酸磷酸酶ptpn 22负模块血小板功能与血栓形成》的研究论文。在血小板和止血领域取得重要进展,揭示了血小板功能和动脉血栓形成调控的新机制。首次证明了PTPN22在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用,并确定了未来预防血栓形成或心脏病的新的潜在靶点。
首次在人和小鼠的血小板和巨核细胞中检测到PTP家族非受体样22(PTPN22)的表达。利用PTPN22基因敲除小鼠,研究组发现PTPN22基因敲除在体内显著增强血小板参与止血和动脉血栓形成,在体外促进血小板聚集、铺展和血凝块收缩。
定量蛋白质组学分析表明,敲除PTPN22后,血小板中磷酸二酯酶5A(PDE5A)的磷酸化水平显著增加。与此相一致,体外研究还发现PTPN22敲除血小板刺激后PDE5A磷酸化水平显著升高,而具有负调节功能的环磷酸鸟苷(cGMP)水平显著下降。
通过PTPN22活化片段的体外共沉淀、表达和纯化,以及磷酸化肽的人工合成,进一步发现PTPN22在血小板活化后与磷酸化PDE5A结合,进而调控磷酸化PDE5A的去磷酸化。
该研究首次证明了PTPN22在血小板功能和动脉血栓形成中的新作用,并为未来预防血栓形成或心血管疾病确定了新的潜在靶点。该研究是在乔建林教授、许教授和曾教授的指导下完成的,并得到了国家的资助。
以上工作由荷兰马斯特里赫特大学血小板领域著名学者Johan Heemskerk教授(血评)点评。Heemskerk教授指出,这项研究提高了我们对血小板中酪氨酸磷酸酶(PTP)功能的理解,这可能也适用于其他血细胞。在早期,血小板信号被认为是一项简单的任务。据信,蛋白酪氨酸激酶(PTK)介导血小板活化,而蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)则相反。后来,随着发现PTPRJ(CD148),一种受体酪氨酸磷酸酶,通过Src家族激酶增强而不是降低糖蛋白VI(GPVI)和胶原诱导的血小板活化,增加了PTP在血小板功能中作用的复杂性。来自徐州医科大学的乔建林、许和曾的论文提供了理解蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)如何在血小板中发挥作用的新篇章。
本研究中,作者利用多种实验方法和手段,揭示了小鼠PTPN22对血小板的负调控作用及其机制,PTPN22是小鼠和人血小板中水平中等的ptpn 22亚型。在PTPN22基因敲除小鼠中,他们发现血小板对低剂量胶原、凝血酶和ADP的反应增加,而血小板对胶原或纤维蛋白原的铺展能力增加。通过对GPVI刺激的小鼠血小板的定量磷酸化蛋白组分析,发现了7种差异表达的磷酸化肽(基于确认的20%截断水平),其中最有趣的是磷酸二酯酶5A (PDE5A) (P-Ser92)第92位丝氨酸的磷酸化。
在后续实验中发现,P-Ser 92位点是PTPN22的直接靶点,表现出比野生型小鼠血小板更高的磷酸化水平。这种效应伴随着负调节血小板功能的cGMP水平的降低,这也揭示了为什么PTPN22敲除后血小板活性显著增加。
最后,Heemskerk教授指出,这项工作有三个创新和新颖之处:
1.敲除中度表达的PTPN22产生显著的表型差异;
2.鉴定PTPN22的新底物PDE5A,然后解释其负调节血小板功能的作用;
3.PTPN22的底物序列含有丝氨酸磷酸化位点,但不含酪氨酸磷酸化位点。
此外,以上研究成果受国际血栓与止血大会(ISTH2022)邀请,做了报告。
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