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《自然·医学》:父母有炎症性肠病 后代易患自闭症?

来源:奇点蛋糕2022-09-08 11:53

自闭症(ASD,又称孤独症)是一种慢性神经发育性疾病,临床表现为社交困难、兴趣有限、行为重复[1]。

自闭症(ASD,又称孤独症)是一种慢性神经发育性疾病,临床表现为社交困难、兴趣有限、行为重复[1]。

ASD的病因很复杂,遗传和环境因素都被认为是导致ASD的原因[1]。据估计,全球ASD的平均患病率约为1%,发达国家的患病率约为1.5%[1]。目前还没有针对ASD核心症状的有效药物[1]。

越来越多的证据表明,ASD和炎症性肠病之间存在联系(IBD)。研究发现,近50%的ASD患者会出现胃肠道症状[2]。一项回顾性病例队列研究也指出,与对照组相比,ASD患儿患克罗恩病和UC的概率分别高出47%和94%[3](克罗恩病和UC是IBD的主要亚型)。

众所周知,IBD是一种慢性自身疾病,临床表现为免疫系统紊乱、肠道菌群改变、微量营养素吸收不良和贫血[4]。目前,很少有人知道患有IBD的父母的这些临床特征是否与儿童的ASD有关。

近日,英国布里斯托尔大学克里斯蒂娜达尔达尼领导的研究小组在《自然 医学》期刊上发表了重要研究成果[5]。

通过四项互补的遗传学和流行病学研究,他们发现患有IBD的父母,尤其是母亲,与孩子患自闭症的风险增加密切相关。

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接下来,我们来看看达尔达尼团队是如何进行这项研究的。

为了深入探索父母的IBD和后代的自闭症之间的关系,达尔达尼团队进行了四项调查(图1)。

这四项研究包括:瑞典精神病学(Swedish Psychiatry Sweden),瑞典的一项全国性队列研究,旨在评估父母对IBD及其亚型的诊断与儿童ASD的关系;全基因组关联研究()分析IBD及其亚型与ASD的遗传相关性;英国的一项队列研究,母亲IBD及其亚型的遗传易感性与儿童ASD特征关系的多基因关联分析;采用孟德尔随机化分析(MR)评估IBD遗传易感性对ASD的潜在因果影响。

瑞典精神病学是一个庞大的人群队列,有超过200万对亲子。经过筛选,本次研究最终纳入母亲1282494人,父亲1285719人,儿童2324227人。为了评估父母的IBD及其亚型与儿童ASD之间的关系,研究人员使用逻辑回归建立了三个模型。

模型1是一个粗略的模型。模型2(Model2)是调整与ASD相关的协变量后建立的模型。研究人员调整的协变量包括父母的分娩年龄、移民身份、教育水平、出生时家庭收入的五分位数、父母出生前的精神疾病诊断史、儿童性别、出生年份和出生顺序等。为了减少模型2中潜在的偏倚误差,研究人员进一步调整并建立了模型3。

未经调整的分析表明,父母的IBD及其亚型与儿童的ASD密切相关(图2,模型1 1和2)。即使在调整相关因素后,母亲的IBD与孩子的ASD显著相关(图2,OR=1.32,p 0.001)。

在对母亲的UC或克罗恩病和儿童的ASD的分析中观察到类似的结果(图2)。与母亲相比,父亲的IBD和孩子的ASD之间的相关性较弱,但仍然显著(图2,OR=1.09,p=0.012)。

研究人员随后收集了GWAS最新的IBD数据,通过连锁不平衡回归(LDSC)发现,ASD与IBD、UC或克罗恩病的遗传易感性之间没有遗传相关性。

以往的研究表明,多基因风险评分(PRS)可以估计个体对复杂性状的潜在遗传风险,并且PRS评分与患病概率呈正相关。在此背景下,研究人员分析了英国雅芳亲子出生队列(ALSPAC)个体水平的基因型和表型数据。

这项研究包括ALSPAC队列中7348名母亲和7503名儿童的数据。PRS分析显示,母亲UC和克罗恩病的多基因风险与儿童较高的平均ASD评分显著相关(图3,UC: PRS=0.02,P=0.03;克罗恩病:PRS=0.03,P=0.004)。令研究人员惊讶的是,儿童IBD及其亚类多基因的风险评分与ASD无关(图3)。

MR是一种因果推理方法,可以克服观察和PRS的局限性。基于工具变量分析的原理,MR可以评估对感兴趣的结果的因果影响。因此,在一定的假设下,MR可以生成无偏的因果效应估计。

在一项双向磁共振分析中,研究人员纳入了18381例ASD病例和27969例对照。利用GWAS汇总数据,研究人员提取了与IBD、克罗恩病和UC密切相关的常见遗传变异(P 5.0-7),在排除精神发育迟滞的遗传易感性后,评估了IBD及其亚型对ASD的因果作用,反之亦然。

研究人员发现,父母患UC的遗传易感性与儿童患ASD之间存在因果关系(图4,OR=1.04,P=0.006),但IBD和克罗恩病的遗传易感性对ASD的影响较弱。研究人员还发现,父母对自闭症谱系障碍的遗传易感性与子女对IBD病、溃疡性结肠炎或克罗恩病的遗传易感性之间没有因果关系(图4)。

总的来说,本研究结合了四个互补的遗传学和流行病学研究,从不同角度说明了父母的IBD和孩子的ASD之间存在相关性,且母体效应更强。

这种联系表明,母亲的遗传因素可能会影响胎儿在子宫内的大脑发育。如果进一步研究ASD背后的机制,研究人员有望分析ASD背后的原因。

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