癌细胞:被忽视的血小板 发现介导抗肿瘤免疫

来源：生物世界2022-09-09 1:55

如今，随着不健康的生活方式越来越普遍，非酒精性脂肪性肝病已成为世界上最常见的肝病，它与肥胖和二型糖尿病密切相关。

如今，随着不健康的生活方式越来越普遍，非酒精性脂肪性肝病已成为世界上最常见的肝病，它与肥胖和二型糖尿病密切相关。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝脏脂肪堆积、炎症和胰岛素抵抗。大量被诊断为NAFLD的患者将进一步发展为严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，NAFLD和NASH都是肝细胞癌(HCC)的重要危险因素。肝细胞癌是肝癌的主要组织学亚型，占原发性肝癌的90%。近年来，肝癌死亡率逐渐上升，2020年居全球癌症发病率第六位，癌症死亡人数第三位。

在临床研究中，NAFLD患者通常表现为平均血小板体积增加(血小板数量减少)，这是血小板更新的标志；此外，肝细胞癌患者往往血小板计数或功能异常。这意味着血小板在常见的肝脏疾病和肝癌中起作用。

以前的动物模型研究表明，血小板被激活后聚集在肝脏中，从而促进NASH的发展，并驱动随后的肝细胞癌。然而，没有临床研究调查抗血小板治疗对同时具有肝细胞癌风险的NAFLD患者的影响。

2022年9月1日，美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心的Tim Greten领导的研究小组发表了一篇题为：血小板通过癌细胞中NAFLD内p2y12依赖性CD40L释放控制肝肿瘤生长的研究论文。

对不同品系小鼠、不同饮食NAFLD模型和不同肝癌模型的研究表明，血小板可以介导抗肿瘤免疫。NAFLD增加血小板释放P2Y12依赖性CD40L，从而通过CD40和CD8 T细胞增强抗肿瘤免疫。

血小板是骨髓中成熟巨核细胞细胞质脱落的一小块细胞质，是血液中有形的成分。除了其作为血栓形成和止血的调节剂的众所周知的功能之外，血小板也是免疫系统的重要组成部分，参与先天和适应性免疫反应。

最近的临床研究表明，血小板抑制剂阿司匹林可降低病毒性肝炎患者患肝细胞癌的风险。抗血小板治疗可以通过抑制乙型肝炎病毒(HBV)特异性细胞毒性CD8 T细胞免疫介导的肝损伤来降低慢性HBV小鼠模型中肝细胞癌的风险。然而，没有观察到相同疗法在降低肝细胞癌(HCC)风险方面的效果。这表明血小板在肝细胞癌中起着复杂的作用。

为了研究血小板是否可以调节NAFLD中肝细胞癌(HCC)的生长，在这项新的研究中，研究人员将小鼠HCC肿瘤细胞原位注射到喂食蛋氨酸-胆碱缺乏饮食的小鼠中。然后，用靶向血小板膜糖蛋白Ib的抗体处理小鼠，以耗尽荷瘤小鼠的血小板。肿瘤植入后，每3天给小鼠腹膜内注射50 g -GPIb抗体或IgG对照。7天后，研究人员在第21天测量了小鼠的肿瘤生长和体重。出乎意料的是，他们发现血小板减少症促进了NAFLD小鼠肝脏肿瘤的生长。

为了证实这一发现，研究人员随后反复使用氯吡格雷(P2Y12受体拮抗剂)，一种抑制血小板聚集的药物，以证实这种药物治疗增加了NAFLD小鼠原位肿瘤的生长。

随后，该团队将这一发现扩展到已建立的肿瘤、致癌物二乙基亚硝胺(DEN)或MYC癌基因驱动的小鼠肝细胞癌模型，证实血小板可抑制NAFLD小鼠肝细胞癌的生长；他们发现血小板在控制肿瘤生长中的作用比以前认为的要复杂得多。在NAFLD合并肝细胞癌的情况下，血小板不仅可以通过驱动NASH病理来促进肝细胞癌的发生，还可以通过驱动CD8 T细胞反应来显示针对已形成肿瘤的抗肿瘤活性。

因为血小板是循环CD40L的主要来源，血小板衍生的CD40L被认为是有功能的，可以调节适应性免疫反应。因此，该团队研究了血小板衍生的CD40L在肿瘤监测中的作用。

在NAFLD小鼠模型和NASH患者中，研究人员观察到血浆CD40L水平较高；此外，即使没有肥胖，NAFLD也足以增加CD40L水平。使用中和抗体和CD40L基因缺陷小鼠的进一步研究表明，CD40L在NAFLD肝细胞癌中具有显著的抗肿瘤功能。P2Y12基因缺陷小鼠证实P2Y12在NAFLD诱导的CD40L释放中起关键作用。

此外，该团队通过一项具有挑战性的血小板输注实验提供了血小板衍生。

CD40L 在 NAFLD 模型中具有抗肿瘤功能的直接体内证据。

除了增强 CD40L 释放外，该团队还证明巨噬细胞导致骨髓巨核细胞产生的肝脏 IL-12 和 CD40L 增加。这意味着， NAFLD 中肝脏和骨髓之间存在交叉联系。他们还发现肺巨核细胞在 NAFLD 小鼠中产生更高水平的 CD40L，这表明，肺也可能通过调节 NAFLD 中的血小板来调节肝脏肿瘤。

该团队表示，作为无核细胞片段，血小板拥有功能性剪接体，并通过信号依赖性剪接从前体mRNA生成成熟的信息用于蛋白质翻译，从而形成独特的功能调节机制。由于这项研究仅分析了 CD40L 蛋白，没有测量血小板 CD154 mRNA。因此，不能排除血小板蛋白翻译是否也有助于 NAFLD 中血小板衍生的 CD40L 水平增加。

总之，该研究结果表明血小板在 NAFLD 的情况下通过 P2Y12 受体依赖性 CD40L 释放发挥抗肿瘤效力。这些发现是对血小板促肿瘤功能的重要补充，阐明了血小板在肿瘤调节中的复杂作用，并为临床转化提供了潜在的治疗方法。

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