细胞:新研究成功构建了由100多种细菌组成的合成肠道微生物组 有望开发出微生物组疗法来治疗一系列疾病

来源：100医疗网原创2022-09-13 14:53

为了验证他们的合成微生物组的有效性，这些作者选择了hCom2定居的小鼠，并用大肠杆菌样品攻击它们。这些老鼠，像那些被自然微生物群定居的老鼠一样，抵抗感染。

过去十年的关键研究表明，肠道微生物组，即生活在人体系统中的数百种细菌的集合，会影响神经发育、对癌症治疗的反应和健康的其他方面。但这些群体是复杂的，如果没有系统的方法来研究它们的成分，与某些疾病相关的确切细胞和分子将仍然是一个谜。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员建立了最复杂、定义最明确的合成微生物组，构建了由100多个细菌物种组成的细菌群落，并成功移植到小鼠体内。添加、删除和编辑单个细菌物种的能力将使科学家能够更好地理解微生物组和健康之间的联系，并最终开发出一流的微生物组疗法。相关研究成果于2022年9月6日在线发表在《细胞杂志》(Cell Journal)上，题目是复杂肠道微生物组的设计、构建和体内扩增。

许多关键的微生物组研究是通过粪便移植完成的，粪便移植将整个天然肠道微生物组从一种生物引入另一种生物。虽然科学家经常沉默一个基因，或者从特定的细胞甚至整个老鼠身上移除一种蛋白质，但是没有这样一套工具来移除或修改特定粪便样本中的数百种物种。

论文合著者、斯坦福大学的迈克尔菲施巴赫(Michael Fischbach)表示，如果不是拥有分段操纵复杂生物系统的能力，我们不会对生物学了解这么多。

Fischbach和其他人看到了一个解决方案：通过单独生长，然后混合其成分的细菌，从零开始建立一个微生物组。

从头开始构建

微生物组中的每个细胞都占据特定的功能生态位，并进行分解和合成分子的反应。为了建立一个微生物组，这些作者必须确保最终的细菌混合物不仅是稳定和平衡的，没有单一物种压倒其他物种，而且每个物种都是有功能的，所有物种一起执行一个完整的自然微生物组的所有行为。鉴于不同物种之间的天然差异，也很难选择物种纳入其合成微生物组；随机选择的两个人的微生物基因只有不到一半是相同的。

这些作者决定从最普遍的细菌中建立他们的菌落，并转向人类微生物组项目，HMP)。HMP是由美国国立卫生研究院发起的一项计划，旨在对300多名成人的完整微生物基因组进行测序。

菲施巴赫说，我们正在寻找人类肠道中的细菌物种，试图找到几乎总是存在于任何个体中的细菌。

他们选择了至少存在于20% HMP个体中的100多种细菌菌株。再加上后续研究需要的一些物种，他们获得了104个细菌物种，每个物种都生长在一个单独的种群中，然后将它们混合到一个联合培养物中，形成了他们所谓的人类群落一号(HCOM 1)。

虽然对这些菌株能够在实验室中共存感到满意，但真正的考验是它们的新菌落是否会在肠道中生根发芽。他们将hCom1引入一只精心设计的无菌小鼠体内。HCom1非常稳定，其98%的组成物种在这些不育小鼠的肠道中定居，每个新物种的相对丰度水平在两个月内保持不变。

外星人入侵

为了使他们的合成微生物组更加完整，这些作者希望确保所有重要的微生物组功能都将由一种或多种细菌物种来执行。他们依赖于一种称为殖民抗性的理论，该理论指出，当任何细菌被引入现有的菌落时，只有当它能够填充未被占据的生态位时，它才能存活。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 08 . 003

通过以人类粪便样本的形式将完整的微生物组引入它们的菌落，并跟踪任何新的物种，它们可以建立更完整的细菌群落。有些人对这种做法的可行性持怀疑态度。Fischbach说，hCom1中的细菌物种只在一起生活了几周。在这项新的研究中，我们引入了一个共存了十年的细菌群落。有些人认为他们会摧毁我们的殖民地。值得注意的是，hCom1保持其位置，最终细菌群落中只有约10%的细菌细胞来自粪便移植。

他们发现了20多种新的细菌物种，并且在三项粪便移植研究中的至少两项中发现了它们。将这些细菌添加到它们最初的细菌群落中，并去除那些未能在小鼠肠道中扎根的细菌，他们得到了一个由119个细菌物种组成的新细菌群落，他们将其称为人类群落二(HCOM 2)。这第二次重叠

代，仍然是通过单独生长然后混合在一起制成的，使小鼠对粪便挑战的抵抗力甚至比第一次更强。

最后的挑战

为了证实他们的合成微生物组的效用，这些作者选择了hCom2定植的小鼠，用大肠杆菌样本对它们进行挑战。这些小鼠和那些接受天然微生物组定植的小鼠一样，抵抗了感染。

先前的研究已表明，健康的天然微生物组会带来保护，但Fischbach及其同事们可以通过反复消除或修改某些菌株来进一步确定哪些菌株会特别带来保护。他们发现了几种关键的细菌，并计划进行进一步研究，以缩小到最关键的物种。

Fischbach认为，hCom2或其未来的版本将使类似的简化研究成为可能，从而揭示出参与其他领域（比如免疫疗法反应）的细菌。Fischbach说， 我们为更广泛的研究界建立了这种合成微生物组。我们想让尽可能多的人得到它，对这个领域产生影响。

他还设想，这种从头开始构建微生物组的方法将在未来使基于微生物组的工程疗法成为可能。作为斯坦福大学微生物组治疗计划（Microbiome Therapies Initiative, MITI）的负责人，他的目标是构建有朝一日可以移植到人体内以治疗或预防多种疾病的工程化细菌群落。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Alice G. Cheng et al. . Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.08.003.

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