渐冻人的希望！联合干细胞基因治疗1/2a期临床研究结果公布

来源：100医疗网原创2022-09-14 19:33

这表明工程化同种异体神经前体细胞首次可以安全地移植到人类中枢神经系统。

因为一场特殊的冰桶挑战，渐冻人症从一种罕见的疾病变成了社会热点。

肌萎缩侧索硬化(ALS)，俗称渐冻人，是一种罕见的神经退行性疾病，发病率约为1.8 ~ 2/10万。主要临床表现为肌肉无力、肌肉萎缩、饮水后呛咳、吞咽困难等。随着患者肌肉逐渐变弱，涉及言语、吞咽和呼吸功能的下降，患者逐渐萎缩变弱，导致瘫痪，最终因吞咽困难或呼吸衰竭而死亡。病人的身体就像被逐渐冷冻一样，所以被称为渐冻人。

ALS主要是由于脊髓和皮质的运动神经元死亡，通常在发病后3-5年内导致瘫痪和死亡。美国每年大约有5000名新的ALS患者。利鲁唑和依达拉奉是美国美国食品药品监督管理局批准的唯一ALS药物，但它们只能适度减缓疾病的进展。

星形胶质细胞的功能障碍可能与ALS的发病有关。通过细胞移植修复星形胶质细胞有望减轻运动神经元损伤，减缓ALS的进展。Clive N. Svendsen团队之前的研究表明，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)在人神经祖细胞中的稳定表达，可以促进神经祖细胞移植对运动神经元的修复。

Clive N. Svendsen的团队进一步从人类胎儿皮质样本中分离培养了一种神经祖细胞系(命名为CNS10)，然后诱导GDNF的表达，并标准化了细胞产物的生产(CNS10-NPC-GDNF)。该产品的1/2a期临床研究结果最近发表在《自然医学》上，首次表明工程化同种异体神经祖细胞可以安全地移植到人类中枢神经系统中。

临床前研究验证了产品的安全性和有效性。

为了评估最佳剂量，将2 l CNS10-NPC-GDNF注射到SOD1大鼠的腰髓的五个部分中。最大可行剂量(MFD)分别为10，000、50，000、100，000和250，000细胞/升。对照组包括接受载体的SOD1大鼠和接受载体或MFD的野生大鼠。

研究人员发现，不同的细胞剂量在发病时间、寿命、脊髓损伤、同侧或对侧后肢疼痛等方面没有显著差异。在小型猪模型中，将CNS10-NPC-GDNF注射到10个位点，体积为10 l，注射剂量分别为20，000，50，000和200，000个细胞/l。人特异性抗体可检测到GDNF在腰髓腹角的表达。

腰髓组织化学实验证实了GDNF的表达。

1/2a期临床研究的结果表明该产品是安全的。

将CNS10-NPC-GDNF单侧移植到18名ALS参与者的腰髓中。第一剂量组(n=9)接受10次单侧注射，每个位置200，000个细胞，总计200万个细胞；第二个剂量组(n=9)每个位点接受500，000个细胞，总共5百万个细胞。受试者住院5天，并在移植后1、2、3、6、9和12个月随访一年。

89%的低剂量组和67%的高剂量组术后出现感觉障碍、感觉异常、手术部位疼痛不适等症状。9例受试者中，治疗侧下肢疼痛持续6个月以上，5例受试者疼痛程度不低于5级。对于上述长期疼痛，5名受试者接受加巴喷丁治疗，另外4名受试者不使用处方止痛药。

由于CNS10-NPC-GDNF是一种同种异体产品，所有受试者都接受了免疫抑制治疗，其中12名受试者在一年内没有改变或中断治疗过程。其他6名受试者的情况如下：2名受试者分别在第4个月和第9个月后因不良反应停止免疫抑制治疗；1名受试者主动停药1个月左右；一名受试者因不良反应做了轻微调整，但仍完成了一年疗程；一名受试者在第二个月出现头痛，并用环孢菌素替代他克莫司，直至治疗结束。

常见的不良事件包括跌倒、四肢疼痛、恶心、背痛和肌肉无力，但这些通常与ALS、免疫抑制治疗和手术有关。

18名受试者治疗后的详细信息列表

疗效评估

使用ALSFRS-R量表对患者的症状进行评估，研究人员发现，接受治疗腿部的病情发展速度，比未治疗腿部要慢很多。虽然两者之间并未出现显著性差异，但在低剂量组，相对最大差异体现在第12个月；而在高剂量组的全部时间点中，接收治疗腿部的相对病情发展速度持续减缓。

ALSFRS-R量表的评分结果

死亡病例分析

在细胞移植后的14至42个月，低剂量组的8人以及高剂量组的6人死于ALS。研究人员收集了这13名受试者的大脑和脊髓，分析移植物的存活情况以及病理变化。检测结果显示，GDNF只存在于接受细胞移植的部位。与非ALS对照组相比，ALS患者的胆碱乙酰转移酶（choline acetyl transferase, ChAT）阳性脊髓运动神经元显著减少。然而，ChAT阳性神经元在受试者的治疗侧和非治疗侧并无显著性差异。

ChAT阳性运动神经元数量

展望

作者表示，多个治疗位点可能会增强临床效果，并考虑将该治疗方法用于颈脊髓和运动皮质注射。目前，已经有一项1/2a期临床试验正在开展，将CNS10-NPC-GDNF输送至ALS患者的运动皮质。还有一项1/2a期临床试验，向色素性视网膜炎患者输送CNS10-NPC。此外，作者还正在将CNS10-NPC-GDNF用于治疗帕金森。

本文的临床研究结果表明，CNS10-NPC-GDNF可以被安全地输送到腰椎脊髓，并分泌GDNF长达3年，且对腿部功能没有负面影响。本项研究联合了治疗与基因治疗，为治疗ALS以及其他神经退行性疾病带来了新的希望。