《细胞·代谢》:浙大团队破解了葡萄糖促进肿瘤免疫逃逸之谜！

来源：奇点蛋糕2022-09-17 10:00

近二十年来，随着免疫关卡的不断挖掘，肿瘤免疫的研究突飞猛进。发现肿瘤细胞可以表达PD-L1，与T细胞的PD-1结合，激活免疫抑制信号，从而逃避肿瘤免疫。

近二十年来，随着免疫关卡的不断挖掘，肿瘤免疫的研究突飞猛进。发现肿瘤细胞可以表达PD-L1，与T细胞的PD-1结合，激活免疫抑制信号，从而逃避肿瘤免疫。目前，靶向肿瘤细胞的PD-L1抑制剂已经成为一种有效的肿瘤治疗策略。

然而，目前PD-L1的靶向治疗存在个体反应差异和耐药性等缺点，导致现有PD-L1抑制剂疗效不理想[1]。因此，深入研究PD-L1表达的调控机制，对于增强PD-L1的阻断作用，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸至关重要。

现已发现PD-L1在肿瘤细胞中的表达与NF- B的过度激活密切相关[2]。在经典的信号通路中，NF- B蛋白被I B蛋白的结合所抑制。I B被蛋白酶体通过磷酸化和泛素化降解后，NF- B被释放并转运到细胞核内，诱导PD-L1等靶基因的表达。

肿瘤生长在营养丰富的微环境中，其增殖、侵袭和转移等恶性生物学行为受营养物质调控。但肿瘤微环境中的营养物质，尤其是葡萄糖，是否会影响肿瘤细胞的免疫逃逸，还有待进一步研究。

最近，浙江大学吕志民研究组发现葡萄糖可以诱导肿瘤细胞上调PD-L1的表达。具体来说，糖酵解的关键酶HK2磷酸化I B，促进I B降解，从而激活NF- B通路，进而促进PD-L1表达和肿瘤免疫逃逸。相关论文发表在顶级期刊《细胞代谢》上[3]。

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首先，研究人员使用葡萄糖治疗胶质母细胞瘤和其他肿瘤细胞，发现无论缺氧还是常氧条件下，PD-L1的表达都随着葡萄糖浓度的增加而增加，而转录抑制剂可以抵消葡萄糖对PD-L1表达的影响，这表明葡萄糖通过糖酵解在转录水平调节肿瘤细胞中PD-L1的表达。

HK2位于线粒体外膜，是葡萄糖糖酵解的第一个限速酶，将葡萄糖磷酸化为葡萄糖6-磷酸(G6P)[4]。以前的研究发现，糖酵解是活跃的，HK2在肿瘤组织中过度表达[5]。研究人员敲除了肿瘤细胞的HK2，发现即使在葡萄糖或G6P刺激后，PD-L1的表达仍然下降，这表明HK2是葡萄糖诱导的PD-L1表达的关键。

研究人员探索了HK2介导的PD-L1表达的机制。

以前的研究表明，HK2产物G6P可以拯救HK2从线粒体释放到细胞质[6]。免疫共沉淀实验发现HK2与胞质内的I B结合，其结合受到G6P的促进，提示HK2通过糖酵解以外的其他途径调节肿瘤细胞，这种调节受糖酵解的影响。

既然HK2能磷酸化葡萄糖，那么它对I B也有激酶活性吗？

激酶实验发现HK2在T291磷酸化I B，葡萄糖和G6P能提高其磷酸化，说明糖酵解不仅促进HK2结合I B，也促进HK2磷酸化I B T291。

然而，与T291处I B的磷酸化水平相反，在葡萄糖刺激后，肿瘤细胞中I B的表达实际上是下降的。这表明HK2介导的I B磷酸化负调控I B的表达，进一步的实验证实HK2磷酸化I B T291在蛋白质水平上促进了I B的降解。