单原子酶在肿瘤催化治疗中的应用进展 |
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近日,中科院国家纳米科学中心陈春英研究员团队和杨蓉研究员团队在单原子纳米酶在肿瘤催化治疗中的应用方面取得进展。相关研究成果发表在《德国应用化学》(AngewandChemie international)上,标题为“钴单原子纳米酶协同纳米催化化学的肿瘤-微环境响应级联反应”。
近年来,基于肿瘤微环境(TME)产生活性氧(ROS)的纳米催化治疗引起了广泛关注。然而,纳米材料模拟酶(简称纳米酶)具有多种表面构象和晶体结构,以及不均匀的元素分布,导致催化机制复杂,这对其类酶活性和特异性的提高提出了挑战。如何合理设计和有效模拟生物酶的活性位点和空间构象仍然是一个关键且富有挑战性的研究方向。
单纳米酶是新近发展起来的一类纳米酶,具有可设计的几何结构和电子配位,独特的量子尺寸效应和最大的原子利用效率,为纳米酶和天然酶之间的桥梁创造了重要的机会。受天然酶结构的启发,人们通过模拟其金属-Nx活性单元,相继开发了一些仿生单原子纳米酶。以TME过量表达的H2O2为反应底物,这些单原子纳米酶可以通过芬顿反应产生羟基自由基等活性氧。然而,由于肿瘤组织中H2O2的浓度有限,迫切需要探索新的化学反应途径来高效产生ROS。
Co是人体不可缺少的微量元素,广泛存在于维生素B12(钴胺素)中。钴离子中心与四吡咯-戈林环配位,具有制造骨髓红细胞、预防恶性贫血、保护脑神经系统的作用。研究人员开发了一种新的肿瘤催化治疗策略,通过用Co单原子纳米酶启动级联酶促反应。这种纳米酶由掺氮多孔碳负载Co单胞菌(Co-SAs@NC)组成,具有比表面积大、原子位点高度分散、Co-N配位结构等优点。在级联催化反应中,首先像过氧化氢酶(CAT)一样作用,分解肿瘤细胞内源性H2O2产生O2,然后像氧化酶(OD)一样作用,将O2还原为超氧阴离子(O2-)自由基,导致肿瘤细胞凋亡。进一步与化疗药物(阿霉素)联用,抗肿瘤效果明显增强。
该材料采用配位-热解-腐蚀工艺制备,通过球差电镜、同步辐射等表征技术确认了其单原子结构。Co-SAs@NC表现出较高的cat-like活性,其分解H2O2产生O2的表观活化能由Arrhenius方程确定为34.1 kJmol-1,低于氮掺杂多孔碳负载Co纳米粒子(43.1 kJmol-1)、过氧化氢酶(46.4 kJmol-1)和H2O2热分解(210 kJmol-1)所需的能量。同时,它具有较宽的温度范围(30-75)和可重复使用性。米氏方程研究了该酶的稳态动力学,发现其催化常数(kw)高于许多已知的CAT模拟酶。更具体地说,在级联催化反应中,Co-SAs@NC能有效激活CAT样催化产生的O2,产生OD样催化,导致O2-作为关键活性氧物种产生,同时能抑制过氧化物酶样(POD)活性。密度泛函理论结果表明,O2在Co-N4位的吸附能比H2O2低(-0.81 eV对-0.32 eV)。这种优先的O2吸附和活化导致O-O键长的拉伸(从1.20到1.29埃),最终使得该材料对OD催化表现出优异的特异性。稳态动力学研究结果表明,其类OD活性高于许多单原子纳米酶和传统纳米酶。
细胞毒性试验、ROS荧光、流式细胞仪等实验结果表明,Co-SAs@NC在pH=6.0的酸性环境中通过级联反应产生大量O2-自由基。与多柔比星结合,这种协同纳米催化化疗对小鼠的生长显示出显著的抑制作用(92%)。小鼠he染色和生化指标结果显示,主要组织器官无明显损伤,Co-SAs@NC表现出良好的生物相容性。结果表明,基于Co单原子纳米酶的纳米催化化疗是一种很有前途的肿瘤治疗策略。
上述研究工作得到了中国科学院战略性先导科技项目国家重点研发中心的支持。d计划,国家和广东省重点研发项目。d计划、广东省高层次创新研究机构等项目。
Co-SAs@NC启动肿瘤微环境反应的级联反应用于肿瘤催化治疗。
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