自然:新研究揭示细胞修复溶酶体损伤的新机制

来源：100医疗网原创2022-09-20 08336052

在一项新的研究中，匹兹堡大学的研究人员首次描述了细胞修复受损溶酶体的方法。这些发现是理解和治疗由溶酶体渗漏驱动的年龄相关疾病的重要一步。

在细胞中，溶酶体是通过回收细胞废物来促进寿命的细胞器。在一项新的研究中，匹兹堡大学的研究人员首次描述了细胞修复受损溶酶体的方法。这些发现是理解和治疗由溶酶体渗漏驱动的年龄相关疾病的重要一步。相关研究成果于2022年9月7日在线发表在《自然》杂志上。这篇论文的标题是一条介导快速溶酶体修复的磷信号通路。

论文共同作者、匹兹堡大学医学院细胞生物学助理教授Jay Xiaojun Tan博士表示，溶酶体损伤是衰老和许多疾病的标志，尤其是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。我们的研究确定了一系列步骤，我们认为这是一种普遍的溶酶体修复机制。我们将其命名为PITT(磷酸肌醇启动的膜栓系和脂质转运)途径，以示对匹兹堡大学的赞美。

作为一个细胞循环系统，溶酶体含有强大的消化酶，可以降解分子废物。溶酶体中的消化酶被膜隔离，以免损伤细胞的其他部分。虽然溶酶体膜可能会破裂，但健康细胞可以迅速修复损伤。为了进一步了解这种修复过程，谭与论文的合著者、匹兹堡大学医学院衰老研究所所长、医学博士托伦芬克尔(Toren Finkel)合作。

谭首先通过实验破坏实验室培养的细胞中的溶酶体，然后测量到达现场的蛋白质。他发现一种名叫PI4K2A的酶在几分钟内积累在受损的溶酶体上，并产生高水平的信号分子PtdIns4P。

谭说，PtdIns4P就像一面红旗。它告诉细胞，嘿，这里有问题。这个警报系统然后招募了另一组称为ORP的蛋白质。谭解释说，ORP蛋白就像一个系绳。蛋白质的一端与溶酶体上的PtdIns4P结合，另一端与内质网结合，内质网是另一种参与蛋白质和脂质合成的细胞器。

芬克尔补充说，内质网像毯子一样包裹着溶酶体。通常情况下，内质网和溶酶体几乎不接触，但一旦溶酶体被破坏，我们发现它们拥抱在一起。

通过这种拥抱，胆固醇和一种叫做磷脂酰丝氨酸的脂质被运输到溶酶体中，并帮助修复溶酶体膜上的损伤。磷脂酰丝氨酸还会激活一种叫做ATG2的蛋白质，这种蛋白质作为桥梁将其他脂质转移到溶酶体。这是新描述的PITT途径中最后的膜修复步骤。

无偏蛋白质组学筛选发现，pi4k2a介导的PtdIns4P信号可以快速修复溶酶体。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05164-4。

芬克尔说，这种修复系统的美妙之处在于，已知PITT通路的所有成分都存在，但不知道它们以这种顺序相互作用，或者在修复溶酶体中发挥作用。我相信这些发现会对正常衰老和与年龄相关的疾病产生许多影响。

这些作者推测，在健康人群中，溶酶体膜的小损伤可以通过PITT途径快速修复。但是，如果损伤范围太广或者由于年龄或疾病导致修复路径受损，受损的溶酶体就会积累。在阿尔茨海默病中，tau蛋白纤维从受损的溶酶体中渗出是该疾病发展的关键步骤。

当谭敲除编码该途径中第一个酶的基因-PI4K2A时，他发现tau蛋白纤维的扩散急剧增加，这表明PITT途径的缺陷可能有助于阿尔茨海默病的发展。在未来的研究工作中，这些作者计划开发小鼠模型，以了解PITT通路是否可以保护小鼠免受阿尔茨海默病的影响。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

磷酸肌醇信号通路介导快速溶酶体修复。自然，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05164-4。

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