《肝病学》:中西医结合真好！解放军总医院团队确认 鳖甲软肝片恩替卡韦是适合中国乙肝患者的抗肝癌方案！

103010:中西医结合真好！解放军总医院团队确认，鳖甲软肝片恩替卡韦是适合中国乙肝患者的抗肝癌方案！

来源：奇点蛋糕2022-09-22 11:46

乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是中国的一个主要公共卫生挑战。中国慢性HBV感染占全球总数的33%[1]。

乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是中国的一个主要公共卫生挑战。中国慢性HBV感染占全球总数的33%[1]。虽然慢性乙型肝炎(CHB)的治疗在过去十年中取得了一些进展，但慢性HBV感染仍然是中国肝细胞癌(HCC)的主要原因。

从CHB到HCC，通常要经历几个阶段：肝纤维化-肝硬化-HCC。理论上，抗病毒治疗可以阻止病毒复制，从而防止患者进入肝纤维化和肝硬化阶段。然而，对于已经发生肝纤维化和肝硬化的患者，简单的抗病毒治疗对逆转肝纤维化/肝硬化的作用是有限的[2]。

根据中医理论，活血硬化法可能适用于阻断和逆转慢性乙型肝炎相关的肝纤维化和肝硬化。近年来有研究表明，中医药在防治肝纤维化方面有一定作用[3，4]，但目前仍无高质量的随机临床试验。

近日，由解放军总医院第五医学中心杨勇平教授牵头，联合国内多家医疗单位完成了中药鳖甲软肝片和抗病毒药物恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙肝患者的临床试验。试验结果的全文发表在《肝脏病学杂志》上[5]。

实验表明，鳖甲软肝片联合ETV能有效阻止甚至逆转慢性乙型肝炎患者的肝纤维化，显著降低HBV相关HCC的发生率(7年内4.9% vs 9.3%)和肝相关死亡率(7年内0.2% vs 2.2%)。因此，在对部分患者进行抗病毒治疗时，可以考虑联合使用鳖甲软肝片，为患者带来更多的临床益处。

研究主页截图

研究团队此前发现ETV联合鳖甲软肝片可显著提高慢性乙型肝炎患者肝纤维化消退率[6]，但联合治疗对患者长期生活质量和HCC发生率的影响尚不明确。为探讨ETV联合鳖甲软肝片能否降低慢性乙型肝炎肝纤维化患者HCC的发生率，研究组招募了1000例Ishak纤维化评分(IFS)为3分的慢性乙型肝炎患者。

将1:1例患者随机分为两组，一组用ETV(0.5毫克/天)鳖甲软肝片(2.0克/次，3次/天)，另一组用ETV安慰剂。研究的前72周是双盲试验阶段，经过72周的治疗，数据收集完成，进入开放标签阶段。试验的主要终点是HCC的发生率，次要终点是肝相关死亡、非HCC事件(如非肝细胞癌恶性肿瘤、失代偿事件等)的发生率。)和非肝脏相关的死亡。

测试参与者的个人资料图

在mITT人群中，在7年的治疗期间，共有60名患者进展至HCC，10名患者死于肝脏相关事件，5名患者死于肝脏相关事件。

治疗后第7年mITT人群中临床事件的累积发生率。

数据显示，ETV鳖甲软肝片组1/3/5/7年HCC累计发生率为0.2%、1.0%、1.9%和4.7%，明显低于ETV安慰剂组(0.4%、2.4%、4.6%或9.3%)。

ETV鳖甲软肝片组1/3/5/7年累计肝相关死亡发生率分别为0，0.2%，0.2%和0.2%，明显低于ETV安慰剂组(0，0.5%，1.0%和2.2%)。两组之间非肝脏相关死亡的发生率没有显著差异。

这些数据表明，ETV鳖甲软肝片能有效降低慢性乙型肝炎患者HCC和肝相关死亡的发生率，并显著改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者的预后。

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亚组分析显示，男性，年龄44岁，治疗前身体质量指数26.9kg/m2，HBV DNA拷贝数在3.3和7.0之间log 10 IU/ml，血清HBsAg 5000。

IU/mL、HBeAg阳性、肝脏硬度测定（LSM） 13kPa的患者从联合治疗中获益最多。

高龄、高BMI、HBsAg和HBeAg阳性本身均是CHB的预后不良因素，联合治疗能够降低这部分患者的HCC发病率，意义格外重要。且不论患者是否有肝脏纤维化，ETV+鳖甲软肝片联合治疗都显著降低了HCC发病率，提示治疗有着广泛的获益群体。

按治疗前预后因素划分的患者HCC发病率

那么在接受治疗后，有多少患者的肝纤维化实现消退呢？肝纤维化水平变化与患者发生HCC的风险是否相关呢？

为了搞清楚这些问题，研究团队在治疗前、治疗72周、第5年为患者进行了肝脏活检，发现ETV+鳖甲软肝片组患者的肝纤维化消退（REG）率明显高于ETV组（72周：55.9% vs 46.2%；第5年：76.7% vs 59.2%）。

不论接受联合治疗还是ETV单药治疗，在72周时达到REG的患者其HCC发生率均更低，并没有显著区别；但是接受联合治疗的患者，即使在72周时没有出现纤维化消退，其HCC发生率也能显著降低。

这些数据表明，ETV+鳖甲软肝片治疗可以促进CHB患者肝纤维化的消退，同时显著降低HCC的风险；而在没有实现纤维化消退的患者中，联合治疗依旧可以降低HCC的发生率，也就是说，联合治疗即使不能逆转肝纤维化，也能降低HCC发病风险。

而在病毒学指标方面，联合治疗并没有显著改善患者HBsAg转阴率、HBeAg转阴率以及HBV DNA降幅，但如果患者在治疗48周时达到病毒学应答（HBV DNA 20 IU/mL），则HCC发生率显著更低，尤其是联合治疗组的患者；未达到病毒学应答的患者中，接受联合治疗的患者HCC发病率也有低于ETV组的趋势。

实现病毒学应答或组织学改善的患者HCC发生率显著降低

因为鳖甲软肝片在临床中有长期的防治肝纤维化与肝硬化的应用，所以研究团队也关注了在治疗过程中患者LSM的变化，发现接受ETV+鳖甲软肝片联合治疗的患者LSM下降更加明显。

联合治疗能够更加显著地降低患者肝脏硬度

两组患者不良反应事件发生率则没有显著区别，表明ETV+鳖甲软肝片联合治疗具有良好的安全性。

不良反应数据统计表

总而言之，这项临床试验结果表明，在使用ETV进行抗病毒治疗的同时，联用中药鳖甲软肝片能够中止甚至逆转CHB患者的肝纤维化与肝硬化，这对于进一步改善CHB患者的预后有重要的积极意义。

参考文献：

1. A.G. Singal, P. Lampertico, P. Nahon.Epidemiology and surveillance for hepatocellular carcinoma: New trends J Hepatol, 72 (2020), pp. 250-261, 10.1016/j.jhep.2019.08.025

2.A.S. Lok.Hepatitis: Long-term therapy of chronic hepatitis B reverses cirrhosisNat Rev Gastroenterol Hepatol, 10 (2013), pp. 199-200, 10.1038/nrgastro.2013.13

3. D. Ji, Y. Chen, Q. Shang, H. Liu, L. Tan, J. Wang, et al.Unreliable estimation of fibrosis regression during treatment by liver stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B.Am J Gastroenterol, 116 (2021), pp. 1676-1685, 10.14309/ajg.0000000000001239

4. European Association for the Study of the Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol, 69 (2018), pp. 182-236, 10.1016/j.jhep.2018.03.019

5. Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B [published online ahead of print, 2022 Aug 16]. J Hepatol. 2022;S0168-8278(22)02982-8. doi:10.1016/j.jhep.2022.07.018

6. J. Qu, Z. Yu, Q. Li, Y. Chen, D. Xiang, L. Tan, et al.Blocking and reversing hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B treated by traditional Chinese medicine (tablets of biejia ruangan or RGT): study protocol for a randomized controlled trial Trials, 15 (2014), p. 438, 10.1186/1745-6215-15-438

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