熬夜 免疫崩溃！长期睡眠不足会增加炎症性疾病的风险 即使补充睡眠也很难逆转

来源：生物世界2022-09-23 15336004

睡眠不足会重建造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的表观基因组并增加其增殖，并通过加速遗传漂变来降低造血克隆的多样性，从而对免疫系统产生负面影响。

发表在《实验医学杂志》上的一篇题为：睡眠对造血干细胞功能和多样性产生持久影响的研究论文表明，长期睡眠剥夺会对造血干细胞产生持久的不利影响。具体来说，睡眠不足会重建造血干细胞和祖细胞(HSPCs)的表观基因组并增加其增殖，并通过加速遗传漂变来降低造血克隆的多样性，从而对免疫系统产生负面影响。

在小鼠中，睡眠分裂对HSPCs的表观基因组也有持久的影响，使其倾向于髓质系统，并引发更严重的细胞炎症爆发。在人类中，睡眠限制将改变HSPCs的表观基因组并激活造血。这些结果表明，睡眠可以通过校准骨髓造血干细胞的表观基因组，抑制炎症输出，维持克隆多样性来减缓造血系统的衰退。

睡眠中断对造血有长期影响。

为了探索睡眠是否影响长期免疫功能，研究人员对小鼠进行了睡眠碎片化(SF)干预，即他们在休息期间每隔2分钟唤醒小鼠，并记录来自大脑的脑电信号和来自肌肉的肌电信号，以量化小鼠的睡眠和觉醒。他们干扰小鼠的睡眠16周，然后是10周的无干扰睡眠(睡眠恢复，RS)，并在每个阶段结束时采集血样进行分析。

结果显示，在小鼠中，16周的睡眠碎片化增强了骨髓中的造血功能和Lineage-Sca1 cKit细胞(LSK细胞，即小鼠骨髓中最初的造血干细胞)的增殖，导致血液Ly6Chi单核细胞(一种免疫细胞)的数量增加。

那么，睡眠恢复后，这些指标会恢复到相应的状态吗？研究人员发现，与一直保持正常睡眠的对照组小鼠相比，小鼠血液中Ly6Chi单核细胞和骨髓造血干细胞的数量以及造血干细胞的增殖在睡眠恢复4周后仍处于升高状态。造血活性、Ly6Chi单核细胞和IL-6水平直到睡眠恢复后10周才降至对照水平。

睡眠中断会改变小鼠造血干细胞的表观基因组。

为了测试睡眠影响造血干细胞的内在机制，研究人员分析了小鼠骨髓中造血干细胞的表观基因组。首先，他们观察到SF小鼠造血祖细胞中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的增加。接下来，他们对三组小鼠(对照组小鼠、睡眠障碍16周的小鼠和睡眠障碍16周后睡眠恢复10周的小鼠)的造血干细胞进行了ATAC-序列分析。与对照组相比，睡眠障碍小鼠造血干细胞中的470个增强子位点存在差异可及性(DA ),表明睡眠障碍广泛地重编程了骨髓造血干细胞的表观基因组。

接下来，研究人员比较了三组老鼠共有的峰值。他们发现，由睡眠障碍引起的增强子可及性的变化中，有69%(319)在睡眠恢复10周后回到了控制水平。然而，剩余的31%(140个位点)的变化没有因为睡眠恢复而恢复，这代表了一个保留的特征和持久表观遗传印记的潜在标志。信号通路分析表明，这些位点主要与细胞周期和细胞衰老相关。

这些结果表明，睡眠障碍重组了骨髓造血干细胞的表观基因组，即使在长时间的睡眠恢复后，一部分表观遗传印记仍然存在。

研究人员发现，睡眠干扰限制了增强子(如Bcl11a、Ftl3、Sox4、Icos等)的可及性。)对淋巴细胞谱系分化非常重要，但增强了与骨髓分化相关的增强子(如Csf2rb、Irf2bp2、Dyrk3、Erg等)的可及性。)，说明睡眠干扰限制了骨髓造血干细胞向淋巴细胞的分化，并驱动其向髓系细胞分化。

经过10周的睡眠恢复后，骨髓增强因子的许多变化仍然存在，而淋巴增强因子的变化则没有。

有，这表明睡眠对造血干细胞谱系发育的影响是长期的。这些分析表明，SF 使造血系统向髓系倾斜，淋巴系分化能力下降。并且在后续的免疫挑战测试中，睡眠干扰组小鼠的炎症反应更加强烈，血液中单核细胞增多、血浆细胞因子水平增加、骨髓造血增强。

通过分析随时间变化的血液集群动态，发现睡眠干扰加速了一些细胞簇的扩增，而另一些细胞簇则消失了，这与加速中性漂移的现象一致。在睡眠干扰小鼠组中，单核细胞和中性粒细胞的衰减速度比对照小鼠更快。后续的多项研究证实睡眠中断加速了骨髓造血干细胞的增殖和中性漂移。随着时间的推移，睡眠中断小鼠血液中造血细胞的克隆多样性减少。

睡眠不足会增强人的造血活性

在确定了睡眠在维持小鼠骨髓造血干细胞的表观基因组、免疫记忆和克隆多样性方面的作用后，研究人员将注意力转向了人类。

他们召集了 14 名平常睡眠时间充足且无睡眠障碍健康成年人作为志愿者，研究中包括 6 周的习惯性睡眠阶段，参与者每晚平均睡眠 7.4 0.1 小时，以及随后 6 周的睡眠限制阶段，每晚睡眠时间限制在 6.1 0.1 小时。参与者按照随机顺序先后经历了两个睡眠阶段，两个阶段之间包含至少间隔 6 周的洗脱期，在研究期第五周和第六周的早上 10 点和下午 15 点前后分别收集每种睡眠状况的采集血液并进行相关分析。

研究人员发现，当成年人睡眠不足时，他们在下午的循环单核细胞水平更高。它们血液中也有更多数量的免疫干细胞和免疫激活的证据。

睡眠限制增加了晚上血液中的 HSPCs 的数量，这一结果与小鼠研究的结果一致，表明睡眠限制增强了人体的造血活性。随后，研究人员测量了提取的 HSPCs 中的组蛋白乙酰转移酶（HAT）和 HDAC 活性，发现睡眠限制倾向于增加 HAT 和 HDAC 活性，这降低了组蛋白 H3 乙酰化，表明睡眠塑造了人类 HSPCs 的表观基因组。

此外，在经历睡眠限制的参与者血液中提取的 HSPCs 中 CD115 和 CD123 的表达增强，这是 HSPCs 分化为髓系细胞的信号。

以上这些结果表明，人的睡眠调节造血，塑造造血干细胞的表观基因组并促进其向髓系细胞分化。

骨髓造血干细胞在睡眠限制的影响下被印记或基因改变，虽然这种变化不是永久性的，但它们在后续的几周内继续以更高的速度自我复制。免疫细胞的更高产生创造了一个更同质化的免疫环境，这可以加速克隆造血，这与年龄相关的疾病和心血管疾病的风险增加有关。

先前的研究已经确定了驱动造血干细胞增殖的基因突变。然而，这项研究发现，在这种情况下，通过睡眠限制对造血系统施加压力，在没有驱动突变的情况下产生了类似的结果。

「我们的研究结果表明，睡眠恢复无法完全逆转低质量睡眠的影响。我们可以检测到骨髓造血干细胞中睡眠不足的分子印记，即使在恢复睡眠数周后也是如此。这种分子印记会导致细胞以不适当的方式做出反应，导致炎症和疾病。造血干细胞群整体多样性的减少和衰老是炎症性疾病和心血管疾病的重要因素。」该研究的共同通讯作者Cameron McAlpine博士说到。

这项研究确定了长期睡眠不足与免疫健康联系起来的生物学机制，强调了成年人每天持续睡眠 7～8 小时的重要性，以帮助预防炎症和疾病，特别是对于那些有潜在疾病的人来说。

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