科学:揭示DNA复制时间调节致癌染色体易位频率

来源：100医疗网原创2022-09-27 17:56

在一项新的研究中，来自奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所的研究人员希望了解驱动依赖艾滋病的染色体易位的机制。相关研究成果发表在2022年9月16日的《科学》杂志上。

涉及原癌基因的染色体易位是癌症的共同特征，可通过使基因表达紊乱而促进肿瘤发生。DNA双链断裂(DSB)后，通过连接两条染色体形成染色体易位。然而，尽管DNA双链断裂的来源很多，但人们对DNA双链断裂的方式和机制以及DNA双链断裂之间的联系却知之甚少。

在抗原激活的B细胞中，在抗体成熟的生理过程中会发生有害的染色体易位。在抗体成熟过程中，快速增殖的B细胞通过免疫球蛋白(Ig)基因的突变和重排使抗体库多样化。这些细胞表达一种叫做激活诱导脱氨酶(AID)的突变酶，通过DNA修复处理AID诱导的错配，导致Ig基因DNA双链断裂。然而，AID也可以使原癌基因(尤其是MYC和BCL6)发生突变，导致这些基因的DNA双链断裂以及它们与Ig基因座之间的有害易位，这是大多数成熟B细胞癌的典型特征，如伯基特淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

在一项新的研究中，来自奥地利维也纳生物中心分子病理学研究所的研究人员希望了解驱动依赖艾滋病的染色体易位的机制。相关研究成果发表在2022年9月16日的《科学》杂志上，题目是《DNA复制时机直接调控癌基因染色体易位的频率》。

在活化的小鼠B细胞中，当称为微小染色体维持蛋白复合物(MCM)的复制螺旋酶的水平降低时，依赖AID的Myc易位减少。这伴随着Myc、Igh和其他AID靶基因的复制起始活性的降低，但不影响基因表达或AID诱导的突变。这些结果表明了DNA复制和突变下游的AID依赖性易位之间的关系。

Myc启动子近端复制起点(Myc ORI)的缺失主要减少Myc-Igh易位和aid依赖性Myc易位，但不影响Myc的突变频率或转录。此外，具有MycORI或MCM缺失的细胞中的易位缺陷不能通过核酸内切酶Cas9以超生理频率引入Myc的外源DNA双链断裂来挽救。这些结果表明，Myc的复制起点活性调节DNA双链断裂下游易位生物发生的关键步骤，与DNA双链断裂的频率无关。

复制时间调节染色体易位的生物发生。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abj 5502。

DNA复制起点的活性影响复制时机，这与癌症中的易位有关。时间分析表明，AID的靶基因通常在早期被复制。MCM的淘汰导致复制时间相关程序的全局不平衡，导致不同的早期和晚期复制域的丢失。在Myc ORI细胞中，在Myc观察到从早期到晚期的局部复制时间转变，并且在Myc形成一个新的60kb晚期复制结构域。将从MycORI细胞中去除的Myc复制起点重新插入到MycORI rest的下游，恢复了Myc的早期复制，最重要的是将Myc的易位整体恢复到野生型水平。在上述任何一种实验条件下，复制时间的扰动与整体染色质结构的变化无关。最后，Myc和Igh的基因组相互作用频率在Myc ORI细胞和MCM缺失细胞中降低，但在Mycorirest细胞中恢复，这表明复制时间的变化影响了染色体易位位点的接近。

对于AID介导的易位来说，易位位点具有相同的早期复制时间是非常重要的，它调节着DNA双链断裂形成之后和DNA双链断裂连接之前的一个步骤。这些作者提出，相邻染色体上的早期复制起始点偶尔会聚在一起，并同步启动。这可以通过物理方式接近复制起点附近的DNA双链断裂位点来触发易位。他们发现复制时间的改变也减少了人类细胞中白血病相关的AFF4-MLL1和淋巴瘤相关的BCL6-IGH易位，这表明复制时间通常涉及肿瘤易位的生物发生。(100yiyao.com 100医疗网)

参考资料：

DNA复制时间直接调节致癌染色体易位的频率。科学，2022，doi :10.1126/science . abj 5502。

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