国家美国食品药品监督管理局关于修订头孢唑啉注射液说明书的公告

根据药品不良反应评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家医药产品监督管理局决定对头孢唑林注射液(包括注射用头孢唑林钠和注射用头孢唑林钠/氯化钠注射液)说明书进行修订。现将有关事项公告如下：

一、上述药品的上市许可持有人应按照《药品注册管理办法》等相关规定，按照修订后的头孢唑啉注射液说明书要求(见附件)，于2022年12月30日前报国家医药产品管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。

修改涉及药品标签的，应当一并修改，说明书和标签的其他内容应当与原批准的内容一致。自申报之日起生产的药品不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内更换出厂说明书和标签。

二、药品上市许可持有人应深入开展新的不良反应机制研究，采取有效措施做好用药安全宣传和培训工作，指导医生和药师合理用药。

三。临床医生和药师应仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择药物时根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。

四、患者用药前应仔细阅读说明书，使用处方药时，应严格遵医嘱。

5.省级药品监督管理部门要督促本行政区域内上述药品的药品上市许可持有人做好相应说明书的修订工作，按要求更换标签和说明书，依法严厉查处违法违规行为。

特此公告。

　　附件：头孢唑林注射剂说明书修订要求

美国食品药品监督管理局州

2022年9月29日

附件

头孢唑林注射剂说明书修订要求

一、【不良反应】项下应包含以下内容

已报道有以下不良反应：

皮肤和皮下组织：皮疹、瘙痒、多汗、潮红、血管性水肿、过敏性紫癜、荨麻疹、多形红斑、剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症、急性泛发性发疹性脓疱病。

消化系统：口腔念珠菌病(口腔鹅口疮)、口干、口苦、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃痉挛、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、肝炎、黄疸、厌食、伪膜性结肠炎。抗生素治疗期间或之后可能发生假性肺炎。血清氨基转移酶(SGOT，SGPT)和碱性磷酸酶的水平瞬间增加。罕见的恶心呕吐。

全身和给药部位反应：药物发热、胸部不适、乏力、静脉注射少见的血栓性静脉炎、注射部位皮疹、瘙痒和肿胀。肌肉注射后，注射部位偶有疼痛，并有部分硬结。

免疫系统：过敏和过敏性休克。

以及精神神经系统：头晕、头痛、全身或局部麻木、震颤、皮肤刺痛、晕厥、颅内压增高、抽搐、痉挛、嗜睡、躁动、失眠、幻觉、噩梦、头晕、潮热。

呼吸系统：呼吸困难、胸腔积液、喉头水肿、咳嗽、鼻炎、支气管痉挛、间质性肺炎、嗜酸性肺炎。

心血管系统：心悸、紫绀、心动过速、心房颤动等心律失常，血压下降，血压升高。

血液系统：凝血功能障碍、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、血小板减少症、血小板增多症、全血细胞减少症、嗜碱性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多症、粒细胞减少症、单核细胞增多症、贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血。

肾脏和泌尿系统：血尿、尿失禁、尿素氮、血肌酐、间质性肾炎、肾功能衰竭。当使用高剂量(每天12g)本品时，肾功能下降的患者可能会出现脑病反应，如思维混乱和癫痫发作。

其他：眼睑浮肿、眼睛干涩、视力模糊、关节痛、肌无力、肌痛、耳鸣。以及生殖器肛门瘙痒(包括外阴瘙痒、生殖器肿瘤、阴道炎)。白色念珠菌双重感染很少见。

　　1.头孢唑林过敏者禁用。

　　2.其他头孢菌素类药物过敏者禁用。

　　3.对青霉素或其他β-内酰胺类药物有严重过敏史的患者禁用。

　　三、【注意事项】项下应包含以下内容

　　1.交叉过敏反应：患者对一种头孢菌素或头霉素（cephamycin）过敏者对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏；患者对青霉素、青霉素衍生物或青霉胺过敏者也可能对头孢菌素或头霉素过敏。

　　使用本品前必须详细询问患者先前有否对头孢唑林、其他头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品。疗程中如发生过敏反应，需立即停药。发生过敏性休克时，需保持呼吸道畅通、吸氧、并予以肾上腺素、糖皮质激素及抗组胺药等紧急措施。

　　2.对诊断的干扰：1%应用头孢唑林的患者可出现直接或间接抗球蛋白Coombs 试验阳性及尿糖假阳性反应（硫酸铜法）。少数患者的碱性磷酸酶、血清氨基转移酶可升高。

　　3.用于肾功能不全的患者：

　　因肾功能受损或肾功能不全而导致的低尿量患者，应谨慎使用本品，应用时必须减量。与其他β-内酰胺类抗生素一样，如果对肾功能受损的患者（肌酐清除率小于55mL/min）给予不适当的高剂量，可能会引起癫痫发作。

　　4.肝功能损害、肾功能损害或营养不良的患者，疗程较长的患者和以往经抗凝治疗稳定的患者，可出现头孢唑林相关的凝血酶原活性下降的风险。

　　5.长期应用可导致对本品耐药细菌过度生长，治疗期间一旦发生二重感染，应及时采取适当措施。

　　6.与所有头孢菌素一样，本品慎用于有胃肠道疾病，特别是有结肠炎病史的患者。

　　7.包括头孢唑林在内的几乎所有的抗菌药物在应用中都曾有过艰难梭菌相关性腹泻（CDAD， Clostridium difficile associated diarrhea）的报道，其严重程度从轻度腹泻到致死性的结肠炎不等。抗菌药物治疗会改变患者结肠部位的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。

　　艰难梭菌产生的毒素A和B是导致CDAD发生的原因。艰难梭菌中产生高水平毒素的菌株可引起CDAD发病率和死亡率升高，由于这些感染属于抗微生物药物难治性感染，所以可能需要对此类患者进行结肠切除术。凡在使用抗生素后出现腹泻的患者，都必须考虑发生CDAD的可能性。曾有文献报道，在抗菌药物治疗结束2个月后发生CDAD，因此在进行CDAD鉴别时需要认真了解患者的病史。

　　一旦怀疑或者确认患者发生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（对艰难梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同时应根据临床指征，对患者进行适当的液体和电解质管理、补充蛋白、使用抗生素治疗艰难梭菌感染并进行手术评估。

　　8. 本品与下列药物有配伍禁忌，不可同瓶滴注：硫酸阿米卡星、硫酸卡那霉素、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、葡萄糖酸红霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲磺酸钠、葡萄糖酸钙。

　　四、【孕妇及哺乳期妇女用药】项下应包含以下内容

　　大鼠、小鼠和兔的生殖毒性研究中未见由于头孢唑林导致的生育力受损或对胎仔的损害。然而，尚未在妊娠妇女中进行充分及受控良好的研究。由于动物生殖试验并不能总是预测人类的反应，因此本品应仅在明确被需要时才可使用。

　　剖宫产前应用头孢唑林，脐血中药物浓度大约是母体药物浓度的1/4～1/3。本品对胎儿似乎并无不良影响。

　　哺乳期妇女本品乳汁中含量低，但哺乳期妇女用药时仍宜暂停哺乳。

　　五、【老年用药】项下应包含以下内容

　　在一项920例接受头孢唑林治疗的临床试验中，313例受试者（34%）为65岁及以上，138例受试者（15%）为75岁及以上。本品在这些老年受试者的安全性与有效性与年轻受试者相比，总体上没有差异。其他临床报道未见老年患者和年轻患者之间存在显著差异，但不能排除少数老年患者对本品更敏感的可能性。

　　本品由肾脏排泄，因此肾功能不全的患者毒性反应的风险可能更大。老年患者通常由于肾功能减退，因此本品在老年人中T1/2较年轻人明显延长，应按肾功能变化适当减量或延长给药间期。

　　六、【药物相互作用】项下应包含以下内容

　　1.本品与庆大霉素或阿米卡星联合应用，在体外能增强抗菌作用。

　　2.头孢唑林与华法林合用，因维生素K依赖性凝血因子的合成降低，出血的风险增加。

　　3.头孢唑林与活伤寒疫苗合用，后者的免疫作用下降。

　　4.本品与抗感染药（如氨基糖苷、多粘菌素E、多粘菌素B）、含碘造影剂、有机铂化合物、大剂量甲氨蝶呤、某些抗病毒药物（如阿昔洛韦、膦甲酸钠）、环孢素、他克莫司和利尿剂（如呋塞米）合用有增加肾毒性的可能，建议监测肾功能。

　　5.头孢唑林与丙磺舒联用时，丙磺舒可能会降低头孢菌素的肾小管分泌，丙磺舒可导致本品血药浓度升高，血半衰期延长。

　　6.头孢唑林含有甲硫四氮唑侧链，用药期间饮酒或饮用含乙醇饮料或静脉注射含乙醇药物，可发生戒酒硫样反应（也称：双硫仑样反应）。

　　（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）