汤其群/郭亮团队发现促进脂肪燃烧的酶Cdo1 并分析其作用机制

来源：小可生活2022-10-20 09336028

本研究发现脂肪组织中的Cdo1受冷上调，可通过PPAR/med 24/脂解信号通路转录激活脂解基因ATGL和HSL的表达，从而增加小鼠脂肪组织的脂解、耐寒性和能量消耗。

组织有三种类型，其中白色脂肪负责储存能量，棕色和米色脂肪可以将营养代谢产生的能量以热能的形式释放出来，用于维持体温。诱导褐色脂肪和米色脂肪的活化，可以增加身体的能量消耗，是抵抗肥胖的有效策略。

在寒冷条件下，机体激活脂肪组织的脂解过程，分解甘油三酯产生甘油和游离脂肪酸，为整个适应性产热过程中的能量代谢提供底物。一些游离脂肪酸还可以作为配体激活PPAR等核受体的功能，从而促进产热和脂肪酸氧化相关基因的表达，激活米色脂肪和棕色脂肪的功能。ATGL(由Pnpla2编码)是一种限速酶，催化甘油三酯分解的第一步。组织特异性ATGL基因敲除小鼠更容易肥胖，其耐寒能力严重受损，并伴有棕色脂肪的白色样变化。

HSL(由Lipe编码)负责催化甘油三酯分解的第二个反应。增加小鼠脂肪组织中HSL的活性可抑制高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和肝脂肪变性。这表明脂肪组织的脂解在调节适应性产热、能量代谢和影响肥胖的发生发展中起着重要作用。转录因子PPAR可以促进ATGL和HSL的表达，从而促进脂解，但其具体的调控机制尚未完全阐明。

2022年10月17日，复旦大学唐启群团队和上海体育学院郭亮团队联合发表了题为：CDO 1号促进雄性小鼠PPAR介导的脂肪组织脂解作用的研究论文。

发现脂肪组织中的Cdo1受冷上调，可通过PPAR/med 24/脂解信号通路转录并激活脂解基因ATGL和HSL的表达，从而增加小鼠脂肪组织的脂解、耐寒性和能量消耗，进而抵抗小鼠肥胖和代谢紊乱。

为了进一步研究米色/棕色脂肪激活的分子机制，研究小组分离了4低温暴露24h、室温饲养的小鼠皮下脂肪组织、分化成熟的棕色脂肪细胞(分化第6天)和前棕色脂肪细胞(-第2天)，并检测了RNA-seq。筛选并鉴定了候选效应分子1(半胱氨酸双加氧酶1 (Cdo1)。

与室温小鼠/前棕色脂肪细胞组相比，暴露于寒冷24小时的小鼠皮下脂肪组织/成熟棕色脂肪细胞中的Cdo1表达显著增加。进一步的研究还发现Cdo1主要在脂肪组织的成熟脂肪细胞中表达。饥饿还能促进脂肪组织中Cdo1表达上调；高脂饮食(HFD)诱导小鼠肥胖，导致脂肪组织中Cdo1表达下降。

以前的研究表明，Cdo1在小鼠的脂肪组织、肝脏和其他器官中有高水平的表达。一定比例的Cdo1基因敲除小鼠出生后死亡，存活的小鼠出现发育迟缓、骨骼弯曲和生长迟缓，说明Cdo1对机体的生长发育和正常的生命活动非常重要。在3T3-L1脂肪细胞中，转录因子PPAR和C/EBP可以与Cdo1启动子结合。这项研究表明Cdo1可能在脂肪组织中发挥重要作用。

Cdo1是生物体合成牛磺酸的关键酶。研究团队前期通过药理手段腹腔注射Cdo1代谢终产物牛磺酸。发现牛磺酸可以促进小鼠脂肪组织的褐变，进而抵抗肥胖。该研究工作于2019年发表在《生物化学杂志》上。但在生理条件下，Cdo1在脂肪组织中的具体作用及其分子机制有待进一步研究。

在这项研究中，研究人员利用雄性脂肪组织特异性敲除小鼠(Cdo1 AKO)和脂肪组织特异性转基因小鼠(Cdo1 TG)对上述问题进行了深入研究。

Cdo1 _ 1催化的氨基酸代谢途径

研究人员发现，Cdo1AKO小鼠的能量消耗较低，不耐受冷刺激，脂肪组织的脂解能力明显降低，棕色脂肪组织的游离脂肪酸含量较低，更容易出现高脂饮食诱导的肥胖和肥胖相关的代谢障碍(胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝等)。).RNA-seq显示，Cdo1AKO小鼠皮下脂肪组织中与脂解信号通路相关的基因下调最为明显。而Cdo1AKO小鼠脂肪组织中牛磺酸无明显变化，这可能是由于从血液循环中代偿性摄入了更多的牛磺酸。

研究组发现Cdo1定位于成熟脂肪细胞核中，Forskolin，CL316，243介导的肾上腺能信号通路可以促进Cdo1的定位。此外，发现Cdo1可以与PPAR和Med24相互作用，以促进Med24募集到脂解基因ATGL和HSL的启动子中，从而通过转录激活脂解基因。

的表达。Med24是Mediator Complex核心亚基之一。Mediator Complex可以促进转录前起始复合物（Preinitiation complex，PIC）的形成进而促进基因的转录。

有趣的是，Cdo1酶活性缺失的突变体（Y157F）能够和野生型Cdo1一样促进Med24招募到脂解基因的启动子上并转录激活脂解基因。因此Cdo1调控脂解基因表达的功能可能不依赖于其氨基酸代谢酶的活性。此外， Cdo1TG促进雄性小鼠脂肪组织脂解，增加能量消耗及寒冷耐受能力，并抵抗高脂饲料诱导的肥胖及胰岛素抵抗等相关代谢紊乱。

该研究揭示了脂肪组织Cdo1在适应性产热及维持能量代谢稳态中的重要作用，发现了Cdo1/PPAR /Med24/Lipolysis的转录调节新路径，阐明了氨基酸代谢酶Cdo1调控脂肪代谢的新功能和新机制，为预防和治疗肥胖提供了新的思路和潜在干预靶点。

Cdo1调控脂解的模式图（图片已获BioRender授权）

复旦大学基础医学院2019级博士研究生郭盈盈为论文第一作者。复旦大学基础医学院汤其群教授和上海体育学院运动健康学院郭亮教授为共同通讯作者。

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