《柳叶刀》:终于锤出来了！随访5年的2万多项大规模随机对照临床研究发现 晚上服用降压药与早上服用降压药效果相同

103010:终于锤出来了！随访5年的2万多项大规模随机对照临床研究发现，晚上服用降压药与早上服用降压药效果相同。

来源：奇点蛋糕2022-10-26 18:04

这项由MacDonald教授领导的大规模随机对照研究证明，晚上服用降压药比早上服用降压药更好的假设不成立，因为不同时间组的心血管事件风险没有差异，有效回答了长期困扰学术界的问题。

众所周知，坚持服用降压药是患者降低心脑疾病风险的关键[1]。

但最佳服药时间是早上还是晚上一直有争议，没有可信的答案。甚至，早晚的选择也常常让医生纠结。

随着最新临床研究结果的发布，究竟是早上降压好还是晚上降压好，现在我们终于有了一个准确的答案。

最近，邓迪大学医学院分子和临床医学系的Thomas M MacDonald团队在期刊《柳叶刀》上发表了一项重要的随机对照研究[2]。

MacDonald的团队设计了一项分散随机对照试验，其中来自英国的21104名高血压患者被随机分为早上用药组(6333.6万-1033.6万)和晚上用药组(2033.6万-0033.6万)，主要结局事件如与血管相关的死亡、非致命性/诱导性住院进行随访，并通过数据库比较进行分析。

结果显示，在中位数为5.2年的随访期内，夜间用药组的首次结局事件发生率为3.4%(362/10503)，而早晨用药组的首次结局事件发生率为3.7%(390/10601)。在评估主要结果事件的风险后，发现晚上用药组每100人-年随访中有0.69起事件，早上用药组有0.72起事件，两组之间没有显著差异。

借助大样本、长期随访和随机对照设计，本研究有力证明了早晨或晚上服用降压药与心脑血管事件风险无关。本研究也提醒高血压患者和医生：应更加重视药物选择的合理性和用药依从性。至于是早上吃还是晚上吃，你爱怎么决定就怎么决定，反正只要坚持吃就一样有益。

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高血压是心血管疾病的主要危险因素[3]。良好的血压控制可以有效降低心脑血管疾病的风险。过去的抗高血压治疗随机对照试验大多在早晨给药，但昼夜血压的变化、个体血压模式的异质性以及早晨血压突然升高之间的关系[4]给服用抗高血压药物的最佳时间蒙上了一层疑云。

在以往的研究中，对于降压药早上服用还是晚上服用的利弊，有不同的结论。两项随机对照试验表明，睡前服药组发生主要心血管事件的风险低于早晨服药组[5-6]，但一些研究人员质疑这两项试验的方法学和结论的合理性。

考虑到高血压的高患病率和早上或晚上服药的利弊，晚上服药与早上服药相比是否能降低主要心血管事件的发生率成为MacDonald的团队想要回答的一个重要问题。

麦克唐纳的团队在英国国家卫生服务数据库的帮助下，设计了一个前瞻性、开放标签、盲结果评估和分散随机控制试验。向正在服用降压药的英国成年高血压患者发出试验注册邀请，排除经常上夜班和每天服用降压药超过一次的患者。研究人员使用该算法随机划分eligi

该研究的主要结果被定义为复杂的心血管终点事件，如由非致命性心肌梗死/中风引起的血管相关死亡和住院。次要转归包括由非致死性心肌梗死引起的住院、由非致死性卒中引起的住院、与血管相关的死亡、全因死亡率和随机药物治疗方案的依从性。安全性结果包括跌倒、骨折、预先定义的头晕和头重脚轻症状。研究终点由独立评估委员会盲法评估，并由多个国家数据库验证。

从2011年12月17日至2018年6月5日，共有24，610名患者参与筛查，21，104名患者被随机分组。参与者平均年龄65.1岁，女性占42.5%，白人占90.5%。在中位数为5.2年的随访期内，夜间用药组的首个终点事件发生率为3.4%(362/10503)，而早晨用药组的首个终点事件发生率为3.7%(390/10601)。

夜间用药组每100人年随访中有0.69起事件，而早晨用药组为0.72起。两组之间没有显著差异(风险比为0.95，95%

CI：0.83-1.10，P=0.53）。

夜晚服药组和早晨服药组首要结局事件的累积风险对比

研究人员对其他的预设次要结局进行意向性分析对比，均未发现显著差异。

夜晚服药组和早晨服药组首要和次要结局的对比

在整个实验阶段内，有69.3%的患者完全遵从了随机分配的服药方案。夜晚服药组的不依从率显著要高于早晨服药组（39.0% vs 22.5%，P 0.0001）。但最后一次随访状态报告时，整体的不依从率仅为13.4%，夜晚服药组因为利尿剂而被迫调整服药时间的比例也显著较高（5.2% vs 0.7%，P 0.0001）。

预先设定的不良反应事件在两组间的分布也大致相似，但夜晚服药组的频繁如厕问题和其他不良事件的报告率均显著高于早晨服药组。研究者对部分完成了血压测定并上报了数据的患者分析后发现，夜晚服药时，早晨的血压测定值显著较低。同理，早晨服药时，晚上的血压测定值也显著较低，但收缩压和舒张压的差异均小于2mmHg。

夜晚服药组和早晨服药预先设定的不良事件发生率对比

总的来说，MacDonald教授领衔的这一大型随机对照研究，证明了夜晚服用降压药优于早晨服药的假设并不成立，因为不同服药时间组的心血管事件发生风险并无差异，有力地回答了长期以来困扰学界的问题。这也意味着，高血压患者不必再纠结早上还是晚上吃药，按照个人习惯，怎么方便怎么来，只要坚持吃就行。学界的关注重点未来也应该放在药物种类的合理选取与依从性的提升上，进而产生更大的社会效益。

此外，这个研究在回答既往的疑问的同时，也揭示了一些新的有趣的细节。夜晚服药尤其是利尿剂类药物的高血压患者，可能需要考虑起夜相关的问题。两组患者早晚血压测定值的对比结果提示我们，患者服用的大多数降压药物的药效稳定时间可能不足24小时。因此，长时间稳定降压药物的开发，依然是有待解决的难题。

当然，这个研究也存在着一些不足，如患者知晓分组信息，可能对行为和报告结果产生一定的影响；自我报告不良事件可能不够准确，定期收集也意味着可能存在回忆偏倚；夜晚服药组终止问卷随访的比例也要高于早晨服药组，可能对组间对比产生影响；个体的血压测定的准确性与代表性、回忆偏倚等都是可能存在的问题；参与者的种族以白人为主，结论推广时也要格外谨慎，但瑕不掩瑜。

作为基本的生命体征之一，血压在各种生理病理过程中扮演着重要的作用。期待有朝一日人类能够完全阐明，这一起起落落的数值背后的奥秘。但在这一目标实现之前， 无论早晚、坚持吃药 值得每一位高血压病患者留心。

参考文献

[1] Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1625-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0. Erratum in: Lancet. 2021 May 22;397(10288):1884. PMID: 33933205; PMCID: PMC8102467.

[2] Mackenzie IS, Rogers A, Poulter NR, Williams B, Brown MJ, Webb DJ, Ford I, Rorie DA, Guthrie G, Grieve JWK, Pigazzani F, Rothwell PM, Young R, McConnachie A, Struthers AD, Lang CC, MacDonald TM; TIME Study Group. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet. 2022 Oct 11:S0140-6736(22)01786-X. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01786-X. Epub ahead of print. PMID: 36240838.

[3] GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020 Oct 17;396(10258):1223-1249. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30752-2. PMID: 33069327; PMCID: PMC7566194.

[4] Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension. 2010 Nov;56(5):765-73. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157149. Epub 2010 Oct 11. PMID: 20937968.

[5] Stergiou G, Brunstr m M, MacDonald T, Kyriakoulis KG, Bursztyn M, Khan N, Bakris G, Kollias A, Menti A, Muntner P, Orias M, Poulter N, Shimbo D, Williams B, Adeoye AM, Damasceno A, Korostovtseva L, Li Y, Muxfeldt E, Zhang Y, Mancia G, Kreutz R, Tomaszewski M. Bedtime dosing of antihypertensive medications: systematic review and consensus statement: International Society of Hypertension position paper endorsed by World Hypertension League and European Society of Hypertension. J Hypertens. 2022 Oct 1;40(10):1847-1858. doi: 10.1097/HJH.0000000000003240. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35983870.

[6] Turgeon RD, Althouse AD, Cohen JB, Enache B, Hogenesch JB, Johansen ME, Mehta R, Meyerowitz-Katz G, Ziaeian B, Hiremath S. Lowering Nighttime Blood Pressure With Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications: Controversies in Hypertension - Con Side of the Argument. Hypertension. 2021 Sep;78(3):871-878. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.16501. Epub 2021 Aug 11. PMID: 34379435; PMCID: PMC8363122.

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