美国食品药品监督管理局关于修订甲氨蝶呤口服制剂说明书的公告

根据药品不良反应反应评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家医药产品监督管理局决定修订口服甲氨蝶呤说明书。现将有关事项公告如下：

一、上述药品的上市许可持有人应根据《药品注册管理办法》等相关规定，按照修订后的《甲氨蝶呤口服制剂说明书》(见附件)，于2023年2月1日前报国家医药产品管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。

修改涉及药品标签的，应当一并修改，说明书和标签的其他内容应当与原批准的内容一致。自申报之日起生产的药品不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内更换出厂说明书和标签。

二、药品上市许可持有人应深入开展新的不良反应机制研究，采取有效措施做好用药安全宣传和培训工作，指导医生和药师合理用药。

三。临床医生和药师应仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择药物时根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。

四、患者用药前应仔细阅读说明书，使用处方药时，应严格遵医嘱。

5.省级药品监督管理部门要督促本行政区域内上述药品的药品上市许可持有人做好相应说明书的修订工作，按要求更换标签和说明书，依法严厉查处违法违规行为。

特此公告。

　　附件：甲氨蝶呤口服制剂说明书修订要求

美国食品药品监督管理局州

2022年11月2日

附件

甲氨蝶呤口服制剂说明书修订要求

一、【黑框警告】项下应包含以下内容

二、【不良反应】项下应包含以下内容

上市后经验

甲氨蝶呤片国内上市后，主要收到以下药品不良反应报告(按报告数量排序)。这些报告大多来自自发报告和文献检索，因此很难准确估计吸毒人数和计算发病率。

胃肠系统：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、口腔粘膜炎、口咽部疼痛、腹胀、胃酸反流、消化道出血、唇溃疡、消化不良、便血、胀气、口干、口腔出血、嗳气、舌溃疡、吞咽困难、牙龈出血、消化性溃疡、黑便、肛门溃疡、舌痛。

肝胆系统：肝功能异常、肝细胞损伤、肝损伤、肝炎、黄疸、肝衰竭。

以及皮肤的皮下组织：皮疹、瘙痒、脱发、红斑、皮肤溃疡、淤血、多形性红斑、斑丘疹、水疱、丘疹、红斑性皮疹、荨麻疹、脱皮、皮炎、瘙痒性皮疹、紫癜、瘀点、剥脱性皮炎、皮肤糜烂。

血液和淋巴系统：骨髓抑制、全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、再生障碍性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症。

全身反应：疲劳、发热、粘膜溃疡、胸闷、疼痛、寒战、粘膜糜烂、寒战、面部水肿、高热、外周水肿和疲劳。

神经系统：头晕、头痛、感觉减退、震颤。

免疫系统：超敏反应、类过敏反应、移植物抗宿主病。

呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、肺炎、咽喉炎、间质性肺病、肺纤维化、呼吸衰竭。

感染：感染性肺炎、巨细胞病毒感染、真菌感染、疱疹病毒感染、败血症、带状疱疹和EB病毒感染。

肾脏和泌尿系统：肾功能不全、血尿、出血性膀胱炎。

心血管系统：心悸、心动过速、血压升高。

　　其他：食欲减退、食欲障碍、关节痛、月经不调、视物模糊、视觉损害、潮红、耳鸣。

　　实验室检查异常：白细胞计数降低、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、红细胞计数下降、血尿酸升高、血碱性磷酸酶升高。

　　三、【注意事项】项下应包含以下内容

　　本品使用期间应定期监测血常规和肝肾功能，发现异常可采取减量、停药等适当的处置措施。小剂量叶酸可以预防本品的不良反应，但应在甲氨蝶呤用药24小时后使用。

　　对于肝肾功能不全的患者，使用时建议酌情减量。

　　国内外均有甲氨蝶呤片用药错误导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周1次”误为“每日1次”）的老年患者中。这些患者最常报告的不良反应为胃肠系统反应和血液系统反应，包括：口腔溃疡、口腔黏膜炎、咽痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便、便潜血阳性、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制等，也有皮疹、瘙痒、瘀癍、发热、乏力、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、肾功能异常等报告。医生/药师应充分告知患者及其家属甲氨蝶呤片的用药错误风险，指导患者严格按照医嘱服药，不可自行改变用法用量。如不慎过量服用本品，应尽快就医。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂，详见【药物过量】。

　　四、【药物过量】项下应包含以下内容

　　甲氨蝶呤过量的常见症状为胃肠系统反应和血液系统反应（参见【注意事项】）。国内外均有甲氨蝶呤片用药错误而引起过量，导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周1次”误为“每日1次”）的老年患者中。

　　亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂。发生甲氨蝶呤过量后应尽快给予解毒剂，并进行水化治疗和碱化尿液。甲氨蝶呤与解毒剂的给药间隔越长，解毒剂的效果越差。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸的具体使用方式参见相应的药品说明书。

　　（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）