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来源：生物世界2022-11-07 17336037

这是通用CD7-CAR-T细胞疗法在人体内的第一个1期临床试验，单臂且剂量递增，并已证明其在复发性和难治性血液恶性肿瘤患者中的安全性和高应答率。

CAR-T细胞疗法，从患者体内分离出T细胞，通过基因工程杀死肿瘤细胞。目前，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出强大的效果，FDA已经批准了几种CAR-T细胞疗法上市。

然而，要使这种疗法被患者广泛接受，仍有许多挑战需要解决。CAR-T细胞来源于患者自身的特点导致制造工艺复杂，从而导致成本高、周期长、产品质量不一致等问题。此外，这种定制的CAR-T细胞的治疗效果受到T细胞衰竭的限制。

同种异体CAR-T，即所谓的通用CAR-T，是解决上述挑战的潜在方法。这些T细胞来自健康的捐赠者，而不是癌症患者本身。这有助于降低成本，避免治疗延误，提高产品一致性，并扩大CAR-T细胞疗法的可及性。

然而，通用CAR-T细胞疗法的发展存在一些障碍，包括可能危及生命的移植物抗宿主病(GvHD)和宿主免疫系统对进口CAR-T细胞的排斥。此外，对于T细胞恶性肿瘤的治疗，CAR-T细胞与恶性T细胞共表达靶抗原，可能导致自体杀伤(自杀和食人)。

近日，CAR-T之父、美国宾夕法尼亚大学的Carl June教授在《CellResearch》杂志上发表了一篇名为《现成的CAR细胞治疗癌症》的文章，对北恒生物和浙江大学黄教授进行的普通CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的I期临床试验结果进行了评论。

Carl June教授表示，这篇激动人心的论文报道了CD7靶向同种异体CAR-T细胞治疗的首个1期临床试验。该疗法通过各种基因修饰增强抗肿瘤活性，并抵抗CAR-T细胞自相残杀、GvHD和免疫排斥。这项研究说明了通用CAR-T细胞疗法在治疗T细胞恶性肿瘤中的潜力。为了优化抗癌疗效和持久性，有必要开展进一步的研究，并向通用的斑点CAR-T细胞疗法迈进。

通用CAR-T细胞疗法的I期临床试验结果发表在2022年9月23日的《细胞研究杂志》上。论文作者为黄河教授、胡永先教授、王教授和北恒生物治疗的博士。

这项研究是来自健康供体的CD7靶向同种异体CAR-T细胞治疗CD7阳性T细胞淋巴瘤的1期临床试验的第一份报告。结果表明，同种异体CAR-T细胞疗法(RD13-01)在治疗CD7阳性肿瘤中表现出令人鼓舞的安全性和有效性。

t细胞淋巴瘤是一种高度侵袭性的血液肿瘤，它可以通过血液移动，进入身体的各种组织。因此，T细胞淋巴瘤患者通常预后不良，且病情进展迅速，易发生全身转移。5年总体生存率不到20%。到目前为止，除了常规化疗或造血干细胞移植(HSCT)外，T细胞淋巴瘤没有有效的治疗方法。因此，迫切需要开发针对这些疾病的新疗法。

技术进步使得制造同种异体通用CAR-T细胞成为可能。黄河教授团队还用CD19/CD22双靶向异基因CAR-T细胞成功治疗了6例r/rB-ALL患者，表现出可控的安全性和突出的抗白血病功能。然而，CAR-T细胞的杀伤、移植物抗宿主病(GvHD)和来自宿主T细胞和NK细胞的免疫排斥仍然是异基因CAR-T治疗有效性的主要障碍。

在这项最新的研究中，研究小组展示了RD13-01 CAR-T细胞的临床前和1期临床评估结果。RD13-01是来自健康供体的CD7靶向同种异体CAR-T细胞。其特殊设计增强了CAR-T细胞的治疗持久性和疗效。

CD7是一种跨膜糖蛋白，它在超过95%的急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)和T细胞淋巴瘤中表达，使其成为T细胞恶性肿瘤的一个有吸引力的靶点。但CD7在大多数正常T细胞上也有表达，因此需要敲除或阻断CD7的表达，以防止CAR-T细胞相互杀伤。

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RD13-01 CAR-T细胞的临床前评估结果

研究团队设计的RD13-01 CAR-T细胞，使用CRISPR-Cas9基因编技术敲除了CD7、T细胞受体（TCR）和人类白细胞抗原（HLA）II类，并引入NK细胞抑制受体（NKi）和常见的细胞因子受体 链（ c）。这些特殊设计使得这些异体CAR-T细胞避免自相残杀、GvHD和来自宿主T细胞和NK细胞的免疫排斥。

RD13-01 CAR-T细胞的设计原理图

研究团队在这项1期临床试验（NCT04538599）中测试了RD13-01 CAR-T细胞的临床安全性、有效性和药代动力学。这也是第一个报道的CD7靶向异基因CAR-T细胞的人体临床研究。

研究团队招募了12名患者（11名患有T细胞白血病/淋巴瘤，1名患有CD7阳性急性髓系白血病），所有患者均达到预定终点，其中11例进入疗效评估。在这些接受了RD13-01 CAR-T细胞治疗的患者中，未观察到剂量限制毒性、GvHD、免疫效应细胞相关神经毒性或严重的细胞因子释放综合征（ 3级）。

RD13-01 CAR-T细胞治疗的1期临床流程

临床试验结果显示：治疗28天后81.8%的患者（9/11）出现客观缓解，完全缓解率为63.6%（7/11，包括CD7阳性急性髓系白血病患者）。其中3例患者接受了异基因造血干细胞移植。中位随访时间为10.5个月，4例患者仍处于完全缓解状态。在几例患者中观察到巨细胞病毒（CMV）和/或EB病毒（EBV）活化，其中1例死于EBV相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。此外，患者在输注RD13-01 CAR-T细胞后检测到CD7阴性正常T细胞的扩增。

RD13-01 CAR-T细胞治疗具有良好的安全性和有效性

总而言之，这是通用型CD7-CAR-T细胞疗法的首次人体、单臂、剂量递增的1期临床试验，并证明了其在复发性、难治性血液恶性肿瘤患者中的安全性和高反应率。这项研究为未来的通用型CAR-T细胞设计和临床应用提供了基本依据，有必要进行进一步的2期临床试验，以评估更大规模的长期安全性和有效性。

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