《细胞·代谢》:浙大团队发现肿瘤“高钾”反叛巨噬细胞！

来源：奇点蛋糕2022-11-09 10336028

本研究证实了Kir2.1是TAMs代谢程序和功能极化的重要调节因子，系统描述了离子紊乱对TME免疫细胞和其他成分的影响，揭示了代谢模式和表型状态的内在联系，以阐明TAMs适应TME的功能极化。

如果要说肿瘤组织有大委屈，那一定是巨噬细胞！

肿瘤微环境(TME)作为一个稳定的微生态系统，是肿瘤细胞快乐繁衍的伊甸园，但对于巨噬细胞来说，无疑是一片连呼吸都困难的盐碱地。巨噬细胞表达委屈：我不是真正的妥协，秋千草只是我生存的保护色。

物竞天择，适者生存。从肿瘤协同进化的角度来看，免疫细胞确实需要采取一些灵活的步骤来对抗严酷的TME，也可能被赋予免疫抑制特性，如肿瘤中高钾(K)对肿瘤浸润性T细胞的免疫抑制作用[1-2]。

受限于营养匮乏的TME，不同的细胞群会根据自己的需要选择特定的代谢产物来维持生存。这种细胞特异性营养偏好在驱动免疫细胞的特定表型中起着关键作用[3-4]。

尽管研究已经证实，肿瘤相关巨噬细胞(tam)的功能状态在营养缺乏的TME受到很大影响[5-6]，然而，tam的代谢重编程与其对外来营养物的偏好之间的内在关系尚未阐明。

针对这一问题，浙江大学医学院丁克峰和王迪团队进行了系统研究，并将研究成果发表在《细胞 代谢》期刊上作为联合通讯。他们发现肿瘤中高K可通过内向整流K通道(Kir2.1)塑造TAMs表型，调节其功能极化，显著抑制其抗肿瘤能力(M2型)[7]。

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本研究指出Kir2.1是肿瘤调节TAMs功能极化的重要枢纽，对TAMs的电化学依赖性营养摄入至关重要。Kir2.1的基因敲除或药物阻断会干扰TAMs对谷氨酰胺(GLN)的摄取，导致TAMs代谢重编程，氧化磷酸化主导的代谢特征转变为糖酵解模式，使TAMs复极化至抗肿瘤状态(M1型)，从而增强局部抗反应，显著抑制肿瘤进展。

肿瘤高K通过Kir2.1塑造TAMs代谢表型和功能状态的模型图

研究人员分析了人类(CRC)的肿瘤间质液(TIF)和TAMs表型，发现肿瘤间质中K的水平与M1 TAMs的显著减少有关。体外TAMs诱导实验也证实，在促瘤状态下，细胞外高K可促进骨髓源性巨噬细胞向M2 TAMs表型极化。

为了进一步探索高钾诱导TAMs功能极化的机制，研究人员进行了基因富集分析。结果表明，高K抑制了一系列炎症相关基因集，但增加了氧化磷酸化、生成和免疫抑制细胞因子生成的基因集，表明高K抑制肿瘤中TAMs的抗肿瘤表型可能与其代谢特性的改变有关。

常规培养基和高K培养基处理的巨噬细胞转录组的基因富集分析

没有艰难的生存环境，只有勇敢的巨噬细胞！在肿瘤高K环境中，巨噬细胞只能改变自身代谢以适应TME。然而，我们仍然不知道巨噬细胞上感知高K并驱动TAMs功能极化的哨兵。

因此，利用RNA高通量测序和膜片钳技术，研究人员最终锁定了内向整流K通道Kir2.1，电生理数据表明，功能性Kir2.1存在于巨噬细胞上，可被高K电流激活，促进巨噬细胞极化为M2 TAMs。

编码Kir2.1的基因Kcnj2敲除后，M2 TAMs水平下降，抗肿瘤细胞因子和生长因子分泌增加。这些数据表明Kir2.1是高K下TAMs极化和基因敲除或药物阻断的重要调节因子

接下来，研究人员建立了多种移植肿瘤模型，探索Kir2.1的TAMs表达在抗肿瘤免疫中的潜在作用。结果表明，敲除Kcnj2显著抑制移植性肿瘤的生长，解除高K对TAMs抗肿瘤作用的抑制，促进TAMs的恢复。

极化为抗肿瘤的M1型，并明显增强了局部抗肿瘤免疫效应（TAMs吞噬凋亡肿瘤细胞能力下降；瘤内cGAMP、IFN 和TNF-a水平增加；CD4+Treg细胞减少）。

以上结果表明，在离子紊乱的TME内，Kir2.1作为TAMs上感应高K+的 哨兵 ，在TAMs促肿瘤表型极化中发挥了重要作用，而特异性阻断Kir2.1不仅使TAMs复极化恢复到抗肿瘤状态，而且增强了局部抗肿瘤免疫效应。

绕了一大圈，终于弄清楚了感知高K+并驱动TAMs极化的重要调控因子，那么问题来了，TAMs是如何一步步调整代谢模式来适应高K+环境的？

研究人员进一步分析发现，敲除Kcnj2的TAMs，其优势代谢模式从氧化磷酸化转向了糖酵解。此外，Kcnj2CKOTAMs比Kcnj2f/fTAMs具有更高的膜电位，但GLN和脂肪酸摄取却明显下降，这表明Kir2.1调节的膜电位对TAMs摄取GLN至关重要，可能决定了TAMs水解GLN的代谢偏好，进而影响TAMs极化状态。

为进一步探索Kir2.1与肿瘤预后的关联性，研究人员对70例CRC患者进行了单中心回顾性队列研究。他们发现早期CRC患者TAMs上Kir2.1表达强度低于晚期患者，并且高表达Kir2.1的TAMs浸润与患者预后不良有关，这表明Kir2.1在TAMs上的表达强度与人类癌症进展和临床预后存在关联性。

单中心回顾性队列建立示意图及患者的生存曲线

最后，研究人员利用Kir2.1的选择性抑制剂ML133，对靶向Kir2.1的抗肿瘤治疗潜力进行了评估。

在CCR患者来源的类器官（PDO）中，ML133治疗极大增加了TAMs向M1型复极化的比例，而且，在PDO建立的异种移植瘤模型中，ML133与抗PD-1单抗联合可显著抑制肿瘤生长，具有更好的治疗效果，证实ML133靶向Kir2.1可能是一种调节TAMs复极化恢复抗肿瘤作用的潜在策略。

总的来说，这项研究证实Kir2.1是TAMs代谢编程和功能极化的重要调控因子，系统地描述了TME中离子紊乱对免疫细胞和其他成分的影响，揭示了代谢模式和表型状态之间的内部联系，为阐明TAMs功能极化以适应TME的基本机制，以及开发TAMs靶向免疫疗法提供新的见解。

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