声称“打一针永久预防心脏病” Verve公司首个基地编辑临床试验申请被FDA暂停

来源：生物世界2022-11-10 10336053

Beam首席执行官CEO约翰埃文斯(CEOJohn Evans)表示，他将在今年年底注册成为第一个参与镰状细胞病临床试验的患者。

编辑治疗公司Verve Therapeutics发表声明称，已暂停其主要候选药物Verve -101的临床试验新药申请。受此消息影响，Verve股价暴跌30%，目前总市值为13亿美元。

Verve -101是第一个进入临床实践的体内碱基编辑疗法。VERVE-101疗法旨在通过脂质纳米粒(LNP)递送的碱基编辑器永久关闭PCSK9基因在肝脏中的表达，从而降低低密度脂蛋白(LDL-C)，实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)在内的心脏病的预防和治疗。

目前，尚不清楚FDA暂停其IND申请的原因。预计Verve将在30天内收到FDA的正式通知函，包括FDA对该申请提出的问题。

Verve公司由著名心脏病专家Sekar Kathiresan等人创立。致力于通过碱基编辑技术开发心脏病疫苗，实现一针到位，永久预防心脏病。

Sekar Kathiresan

2019年5月7日，Verve作为初创公司获得谷歌等公司5850万美元A轮融资，这也是该公司的首次亮相。2021年6月1日，神韵在纳斯达克上市。从一个不到10人的初创团队到纳斯达克上市，Verve只用了两年时间。

神韵101疗法的原理

低密度脂蛋白是一种富含胆固醇的脂蛋白。当其过量时，其携带的胆固醇会堆积在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此，低密度脂蛋白也被称为坏胆固醇。

Sekar Kathiresan发现了60多种可以降低血液中坏胆固醇水平的基因，这些基因可以用来预防心血管疾病的发生。

在这些可以降低坏胆固醇水平的基因中，PCSK9基因是研究得最深入的。PCSK9基因表达的PCSK9蛋白可与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合，降解LDL-R，从而提高血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平。降低PCSK9基因的表达或抑制PCSK9蛋白与LDL-R的结合，可以降低血浆中低密度脂蛋白胆固醇的水平，从而预防心血管疾病的发生。

现有的药物都是在基因转录(如siRNA药物)或表达(如PCSK9的单克隆抗体)后才起作用，但Sekar Kathiresan认为这些疗法或药物是治标不治本的，需要长期服药或注射。通过碱基编辑和DNA水平的治疗，可以实现一次性注射永久预防心血管疾病，既减轻了长期用药的负担，又节约了治疗成本。

临床前研究数据

2022年10月31日，Verve Company发表了一篇研究论文，题为：一项针对非人原始人和小鼠模型中PCs K9的研究性单疗程Crispr碱基编辑疗法的效率和安全性。

这项临床前研究研究了Verve -101 therapy编辑的PCSK9基因在猴子身上的安全性、有效性、持久性、耐受性以及是否会影响生殖细胞。

结果表明，用0.75毫克/公斤剂量处理一年的猴子，血液中的PCSK9蛋白和LDL-C平均下降了67%和49%。在治疗后476天的评价中，治疗476天后，PCSK9蛋白和LDL-C分别下降了83%和69%。

此外，研究还表明，在碱基编辑处理后的雄猴精子中没有发现PCSK9的编辑，在碱基编辑处理后的雌鼠后代中也没有发现PCSK9的编辑。

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Verve 的临床进展

2022年7月12日，Verve Therapeutics宣布，其开发的碱基编辑疗法VERVE-101在新西兰完成了首例患者给药，该疗法用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH），这也是世界首个体内碱基编辑的临床试验。这标志着下一代基因编辑技术 碱基编辑开始进入临床试验，也标志着基因编辑技术开始进入常见疾病的治疗。

该试验旨在通过附加的药代动力学分析和血液PCSK9蛋白和LDL-C的减少来评估Verve -101的安全性和耐受性。

Verve 公司表示，目前已经接受治疗的3名患者耐受性良好，没有出现治疗相关的不良事件。该临床试验计划招募40名成年患者，目前正在新西兰和英国招募中。

对 Beam的影响

Verve 公司使用的碱基编辑器来自碱基编辑公司Beam Therapeutics的授权。因此，FDA 暂停 Verve 公司的 IND 申请，也对 Beam 的股价产生了明显影响，Beam 股价现在下跌了11%，目前总市值26亿美元。

此外，在今年8月份，FDA 也暂停了 Beam 的基于碱基编辑的异基因 细胞疗法BEAM-201。

FDA要求Beam公司进一步提供：

1、来自基因组重排评估的额外对照数据；

2、对某些脱靶编辑实验的进一步分析

3、细胞因子非依赖性生长试验的额外对照数据；

4、更新的研究者手册，其中包括有关任何新的非临床研究的信息。

从上述要求来看，FDA 对 BEAM-201 疗法的担忧是多么方面的，其中包括了对 Beam 公司的碱基编辑技术本身的潜在风险和脱靶性的担忧。除了要解决FDA提出的问题外，Beam 公司还在报告中表示，需要进行比预期更多的基因编辑才能实现异基因 CAR-T 细胞疗法。这也意味着 Beam 公司今年将不再推进其另一款 CAR-T 疗法进入临床。

虽然基于碱基编辑的 CAR-T 细胞疗法受挫，但 Beam 公司仍将继续推动两款治疗罕见遗传病的碱基编辑疗法进入临床试验，分别是BEAM-101（治疗镰状细胞病和 -地中海贫血）和BEAM-102（治疗镰状细胞病）。

Beam 公司 CEOJohn Evans表示，将在今年年底登记入组第一个参与镰状细胞病临床试验的患者。

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