子课题《自然》:抗免疫衰老新机制！科学家发现 抗原提呈细胞会主动将端粒提呈给T细胞 帮助T细胞延长寿命

子议题103010:抗免疫衰老新机制！科学家发现，抗原提呈细胞会主动将端粒提呈给T细胞，帮助T细胞延长寿命。

来源：奇点蛋糕2022-11-11 15336043

阿莱西奥兰纳教授的研究小组发现，APC会将其端粒“无私地奉献”给T细胞，从而帮助T细胞“重获新生”，增强免疫反应，稳定长期免疫记忆。

细胞的衰老会引起器官功能障碍、炎症和不同程度的力量下降，使机体容易感染和肿瘤等与衰老相关的疾病。

端粒是位于染色体末端的TTAGGG重复序列，用于保护染色体末端，延长细胞生命周期[1]。端粒就像细胞的生命进度条，随着每次细胞分裂而缩短，这是细胞衰老的主要原因。然而，当生命进度条太短(端粒长度& lt4 KB)，它宣布细胞正在老化并最终凋亡[2]。

为了避免端粒缩短，细胞也有自己维持生命的机制，主要包括端粒酶依赖和非端粒酶依赖方式[3]。

我们知道，在免疫系统中，记忆性T细胞的产生是机体抗肿瘤和抗病原体入侵的重要环节，其寿命与人体健康密切相关。然而，人们对记忆T细胞如何维持其寿命知之甚少。

近日，伦敦大学学院教授阿莱西奥兰纳(Alessio Lanna)领导的研究团队在国际顶级期刊《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)上发表了关于记忆T细胞寿命延长机制的有趣研究成果[4]。

他们发现，在抗原提呈过程中，抗原提呈细胞(APC)通过囊泡主动将其端粒捐献给T细胞，帮助T细胞延长寿命[4]。

他们的研究首次发现了细胞间的端粒转移现象，揭示了一种通过被动手段延长端粒的方法，开启了细胞衰老和抗衰老领域的新篇章，为衰老相关疾病的治疗提供了新的研究思路。

免疫突触是APC向T细胞提呈抗原时，MHC分子-抗原复合物与T细胞受体(TCR)形成的特殊结构[5]。

研究表明，免疫突触的刺激不仅可以激活T细胞并使其扩增，还可以激活T细胞自身的端粒酶，从而主动延长其生命进程[6]。但这还不足以让T细胞在大规模克隆扩增中成功抗衰老并形成长期免疫[7]。而且已经证明反复抗原刺激会迅速降低T细胞的端粒酶活性[8]。

这不禁让人怀疑：记忆T细胞还有其他长寿秘诀吗？

答案在于APC和T细胞的相互作用。

首先，在体外，研究人员通过端粒限制性片段(TEF)分析技术发现，免疫突触形成后，T细胞的端粒延长，而APC的端粒相应缩短。

TEF结果表明，免疫突触形成后，T细胞端粒延长，APC端粒缩短。

通过标记和荧光示踪技术，他们证实了免疫突触形成时，APC的端粒通过囊泡转移到T细胞中，并整合到T细胞的染色体中。

同时，他们也证明了这种现象不依赖于T细胞的端粒酶。此外，能触发钙离子内流信号的离子霉素也能引起APC释放端粒囊泡。

在确认该现象后，研究人员设计了人工免疫突触双层模型，以进一步探索端粒囊泡释放和体外重组的机制。

首先，通过免疫印迹和ELISA，他们发现端粒锌指相关蛋白(TZAP)存在于含有端粒的囊泡中，而不存在于没有端粒的囊泡中。

TZAP的功能是修剪长端粒[9]。他们发现抗原的刺激或钙离子的内流可以导致APC中TZAP蛋白表达的增加。TZAP被敲除后，APC分泌的端粒囊泡减少，证明了在端粒包装成囊泡之前，TZAP对端粒的切割起了重要作用。

之前的研究证明，端粒蛋白复合物(shelterin)与端粒结合，可以防止端粒被TZAP蛋白切割[9]。研究人员证明，免疫突触的刺激或钙内流可以通过蛋白酶体途径触发APC中端粒蛋白复合物(如POT1和TRF2)的降解，因此TZAP可以利用这一点，导致端粒剪切。

然后，研究人员探索了APC提供的端粒如何与CD4 T细胞中T细胞自身的基因组相连。他们假设参与端粒延长的同源重组因子Rad51[10]可能在其中起主要作用。