《生物精神病学》:吃东西对抗焦虑？不 只是饿了！

来源：奇点蛋糕2022-11-14 09:25

本研究采用化学遗传学、神经药理学和行为学的方法，揭示了胃肠道迷走神经传入神经元在焦虑调节中的作用。

俗话说，没有什么是一顿火锅解决不了的。如果有，再加一个烧烤！

有科学依据吗？我不知道。

反正在奇点蛋糕的潜意识里，烦躁的时候吃点东西，心情就会转阴转晴。以前总夸吃好吃的可以缓解焦虑，但是最近《生物精神病学》杂志上发表的一项研究颠覆了这种蛋糕的认知。

瑞典哥德堡大学的Karolina P. Skibicka研究小组发现，进食和选择性化学激活由肠道支配的迷走神经传入神经元都可以增加雄性和雌性大鼠的焦虑样行为；相反，化学抑制肠道迷走神经传入神经元会阻断进食诱发的类焦虑行为。

具体来说，胃肠迷走神经的感觉信号是通过中央杏仁核(CeA)调节大鼠焦虑样行为的关键。如果长期中断基于胃肠迷走神经的肠脑反馈，雄性大鼠的类焦虑行为会明显减少，而雌性大鼠的类焦虑行为变化不大，即受损的肠脑反馈对类焦虑行为的影响存在性别差异[1]。

报纸首页截图

大脑自适应感知身体内部状态的能力称为内部感觉。研究表明，内部感觉的功能障碍是焦虑症病因的一个组成部分[2]。阐明内部感觉的神经机制及其在焦虑症中的具体通路对于焦虑症的治疗至关重要。

内部感觉调节的一个显著例子是：小鼠在光照结束时(在摄入大部分每日热量之前)的焦虑样行为比光照开始时少，禁食或热量限制比自由进食减少了小鼠的焦虑样行为[3-6]。

也就是说，老鼠的进食与焦虑样行为的增加有关。虽然已经观察到了这种现象，但是，胃肠道中与进食相关的代谢信号是如何到达大脑的，以及驱动大脑产生焦虑样行为的神经反馈是怎样的，还没有弄清楚。

为了解决上述问题，斯基比卡的团队选择啮齿类大鼠作为实验对象，设计了两种进食状态：夜间禁食或自由进食一小时，并使用四种测试来评估进食状态对大鼠焦虑行为的影响，即高架十字迷宫测试、旷场测试、听觉惊吓反射测试和食物恐惧症测试。

结果表明，在旷场试验中，进食大鼠进入中心区的步行距离比禁食大鼠短，频率低，但总步行距离无显著差异。高架十字迷宫试验中，进食大鼠张开双臂行走的距离和时间明显短于禁食大鼠，但总距离并未减少。

此外，与禁食大鼠相比，进食大鼠在自主活动独立测试中表现出更高的听觉惊吓反射，进食新食物的延迟时间更长。

与禁食相比，自由进食增加了雄性和雌性大鼠的焦虑样行为。

这些结果表明，进食状态可以调节焦虑样行为，自由进食增加了雌雄大鼠的焦虑样行为，且与运动或饥饿的变化无关。

考虑到胃肠道牵拉反射和来自营养源的信号可以激活迷走神经传入神经元[7]，于是研究人员采用双病毒注射的策略，探索激活大鼠胃和十二指肠的迷走神经传入神经元是否会增加大鼠的焦虑样行为。

研究人员将氯氮平N-氧化物(CNO)注射到大鼠的腹腔中，作为化学刺激来激活胃肠道中迷走神经的传入神经元。在表达hm3d(Gq)的大鼠中，CNO注射液显著减少了大鼠一小时的食物摄入量，但在不表达hm3d(Gq)的对照组大鼠中没有。

结果表明，肠道支配的迷走神经传入神经元被化学激活后，大鼠在旷场中央区的运动距离明显缩短。高架十字迷宫试验中，大鼠张开双臂行走的距离大大缩短；开始吃饭的时间也推迟了。然而，大鼠对听觉刺激的惊吓反应的幅度没有明显变化，表明它不受迷走神经传入神经元激活的调节。

这些结果表明，选择性激活胃和十二指肠迷走神经传入神经元可诱发大鼠焦虑样行为。

胃肠道迷走神经传入神经元的激活增加了雌雄大鼠的焦虑样行为。

既然进食和选择性激活肠道迷走神经传入神经元均可增加雌雄大鼠的焦虑样行为，那么肠道迷走神经传入神经元是否有必要产生进食诱发的焦虑效应？

研究人员也使用双重病毒注射的策略，但表达是抑制性的。

制性DREADD受体，以探究选择性抑制肠道迷走神经传入神经元对进食诱导的焦虑效应的影响。

结果显示，化学抑制肠道迷走神经传入神经元后，进食组大鼠在旷场测试中进入中心区域的行走距离，以及在高价十字迷宫中张开双臂行走的距离和时间均明显增加，但禁食组大鼠并未受影响。

在自发活动独立测试中，化学抑制肠道支配的迷走神经传入神经元后，进食组大鼠对听觉刺激的惊跳反应有所减弱，对进食新食物的延迟明显缩短，而禁食组大鼠依然未受影响。

这些结果表明，肠-脑迷走神经反馈对进食诱导的类焦虑行为是必要的。

化学抑制肠道支配的迷走神经传入神经元阻断了再喂食诱导的焦虑效应

问题又来了！从胃肠道到大脑的迷走神经反馈如果发生损伤，是否会导致类焦虑行为的持续变化呢？

研究人员向大鼠双侧迷走神经结状节内注射CCK-SAP以抑制Cckar表达，结果表明，长期中断胃肠道迷走神经反馈可减少雄性大鼠的类焦虑行为，但对雌性大鼠没有影响，说明肠-脑迷走神经反馈对类焦虑行为的调节具有性别差异。

插播一条，化学选择性抑制迷走神经传入神经元后，雌性与雄性大鼠类焦虑行为的变化并没有明显差异，怎么中断迷走神经反馈回路后，大鼠的类焦虑行为变化就表现出性别差异了呢？

其实是因为雄性大鼠CeA中与抗焦虑型相关的转录基因组发生了改变，而这些改变在雌性大鼠中却不存在（或大大减弱）。

长期胃肠道迷走神经传入神经元损伤以性别依赖的方式减少类焦虑行为

进一步研究发现，与进食相关的迷走神经信号主要影响CeA，引发进食状态变化诱导的焦虑效应，而且雄性大鼠中CCK-SAP的抗焦虑作用与杏仁核中 -氨基丁酸（GABA，中枢神经系统抑制性神经递质）信号增强有关。

随后研究人员将GABAA受体拮抗剂Bicuculline注入雄性CCK-SAP大鼠或相应对照大鼠的CeA中，并通过听觉惊跳反射测试它们的类焦虑行为。Bicuculline显著增加了CCK-SAP大鼠对105分贝刺激的惊跳幅度，但并未对对照组大鼠产生影响，这表明胃肠道迷走神经传入神经元调节的类焦虑行为是由雄性大鼠CeA中的GABA信号介导的。

CCK-SAP雄性大鼠对声音刺激的惊跳振幅

总的来说，这项研究采用化学遗传学、神经药理学和行为学等多种方法，明确揭示了胃肠道迷走神经传入神经元在焦虑调节中的作用。

Skibicka团队指出，胃肠道的迷走神经感觉信号对大鼠通过CeA调节的类焦虑行为至关重要，肠道迷走神经的传入神经元神经元可根据进食状态不同调整类焦虑行为，为进食诱导的焦虑效应提供了肠-脑神经反馈。而且，长期中断该神经反馈对类焦虑行为的影响具有性别差异性。

机制示意图

基于以上研究结果，Skibicka团队提出了一个新的问题：肠-脑迷走神经反馈的中断，即内感受功能失调，是否是导致焦虑症患者对躯体感觉具有高度敏感性和高度警惕性的潜在机制呢？这当然需要进一步的研究才能证实，但如果是这样，那么靶向迷走神经肠-脑信号便有望成为焦虑症患者胃肠道内感受功能正常化的治疗手段。

最后，奇点糕只想感叹一句，健康的身心终究逃不过少吃一顿哇~

参考文献：

1.Krieger JP, Asker M, van der Velden P, et al. Neural Pathway for Gut Feelings: Vagal Interoceptive Feedback From the Gastrointestinal Tract Is a Critical Modulator of Anxiety-like Behavior. Biol Psychiatry. 2022;92(9):709-721.

2.Paulus MP, Stein MB. Interoception in anxiety and depression. Brain Struct Funct. 2010;214(5-6):451-463.

3.Li C, Hou Y, Zhang J, et al. AGRP neurons modulate fasting-induced anxiolytic effects. Transl Psychiatry. 2019;9(1):111.

4.Inoue K, Zorrilla EP, Tabarin A, et al. Reduction of anxiety after restricted feeding in the rat: implication for eating disorders. Biol Psychiatry. 2004;55(11):1075-1081.

5.Maniscalco JW, Zheng H, Gordon PJ, Rinaman L. Negative Energy Balance Blocks Neural and Behavioral Responses to Acute Stress by "Silencing" Central Glucagon-Like Peptide 1 Signaling in Rats. J Neurosci. 2015;35(30):10701-10714.

6.Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Farkas I, et al. The amygdala as a neurobiological target for ghrelin in rats: neuroanatomical, electrophysiological and behavioral evidence. PLoS One. 2012;7(10):e46321.

7.Wang YB, de Lartigue G, Page AJ. Dissecting the Role of Subtypes of Gastrointestinal Vagal Afferents. Front Physiol. 2020;11:643.

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