子问题《自然》:冷泉港实验室李波教授团队发现“管不住嘴”的神经通路

来源：奇点蛋糕2022-11-22 09336024

研究人员通过大量实验，为杏仁核内IPAC-Nts神经元驱动享乐性进食提供了新的理解，揭示了IPAC-Nts神经元接收感觉刺激信号并投射到LHA，从而引起进食行为的神经回路。这项研究是暴饮暴食的调节机制。

根据世界卫生组织的数据，全球肥胖人口高达10亿，而且这个数字还在逐渐上升。肥胖的原因除了遗传和药物因素，大部分可以总结为管不住嘴，迈不开腿。今天，我们就来谈谈管不住嘴。

喂食行为可以分为两类：稳定喂食和享乐喂食。简单来说，饿了就吃，就是稳喂；但是，吃饱后再吃就是享乐喂养[1]。这种为满足心情而吃的东西容易诱发暴饮暴食，进而导致肥胖、高血脂等代谢性疾病。

稳定摄食的神经调节机制已被广泛研究[2]，但调节享乐摄食的神经回路仍不清楚。

研究表明，杏仁核与驾驶暴饮暴食高度相关[3]。杏仁核是大脑边缘系统的皮质下中枢，具有产生情绪、增加记忆和调节内脏活动的功能。

近日，冷泉港实验室李波教授团队在《自然 神经科学》期刊上发表了一项关于杏仁核神经元驱动的享乐性进食的研究[4]，揭示了杏仁核IPAC-Nts神经元是促进享乐性进食和能量代谢的关键节点，有望为预防和治疗肥胖提供新的治疗策略。

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神经降压素(Nts)可直接促进脂肪吸收，诱发肥胖[5]。单分子荧光原位杂交结果显示，神经降压素在小鼠杏仁核前连接区和后肢间质核(IPAC)区(以下简称IPAC-Nts神经元)富集表达。

在实验中，研究人员给老鼠提供普通或高脂肪食物，并用荧光c-Fos标记IPAC的激活神经元。结果显示，虽然小鼠对两种食物的摄入量相同，但只有高脂肪食物(HFD)能够激活小鼠IPAC-Nts神经元(图1A-B)。据此，他们推测激活IPAC-Nts神经元的主要因素是高脂肪食物的摄入，而不是能量不足或常见的饮食行为。

为了测试这一假设，研究人员使用光纤钙成像技术测量了老鼠在吃普通或高脂肪食物时IPAC-Nts神经元的反应(图1C)。结果显示，饥饿状态下高脂食物引起的Nts神经元的振幅远高于普通食物引起的振幅(图1D)，饱腹状态下高脂食物也能激活IPAC-Nts神经元(图1E)。因此，他们证实了高脂肪食物可以激活IPAC-Nts神经元。

图一。高脂饮食小鼠IPAC-孤束核神经元的激活

作为调节食物偏好和摄入的最重要因素，食物的味道是否与IPAC-Nts神经元的激活有关？

研究人员发现，摄入液体脂肪或蔗糖的小鼠可以激活IPAC-Nts神经元(图2A-B)。相反，苦味奎宁能抑制神经元激活(图2C)。此外，他们发现由食物味道引起的神经反应的幅度和食物偏好之间有很强的相关性(图2D)。这些结果表明，喂食过程中IPAC-Nts神经元的活动代表了食物的美味程度和小鼠对食物的偏好。

图二。IPAC-NTS神经元的激活程度代表了小鼠的食物偏好。

即使没有味觉，仅仅是嗅觉就能影响神经元的状态。研究人员给老鼠提供了三种不同的气味，并测试了孤束核神经元的反应(图3a):的(高脂肪食物溶液)，BA的(腐烂的食物溶液)和MO的(纯溶解剂)。结果表明，HFD能激活IPAC-Nts神经元，而BA和MO的气味则不能(图3B)。

为了进一步澄清IPAC-Nts神经元是否可以反映更微妙的饮食偏好，研究人员为小鼠提供了四种不同的气味：HFDCO(椰子味脂肪食物溶液)、HFDOO(橄榄味脂肪食物溶液)、Chow(普通食物溶液)和MO(纯溶解剂)。

当小鼠饥饿或饱食时，IPAC-Nts神经元对两种高脂肪食物味道的反应高于普通食物(图3C和3D)。即使在老鼠吃饱的时候，老鼠最爱的HFDCO仍然可以激活IPAC-Nts神经元。这些数据表明，享乐性进食可以激活IPAC-孤束核神经元。

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图3. 气味可以激活IPAC-Nts神经元

研究人员推测，IPAC-Nts神经元激活也可能会反向刺激享乐性进食。为了验证这个假设，他们采用光遗传技术给小鼠的IPAC-Nts神经元装上了 开关 （图4A）。

在IPAC-Nts神经元被激活后，摄入普通食物和高脂食物的小鼠食量都会增加，但后者的提升程度大得多（图4B），而暂时或长期抑制IPAC-Nts神经元后，不论小鼠处于饥饿或饱腹状态，它们的进食行为都得到了抑制。

图4. 激活IPAC-Nts神经元会促进享乐性进食

IPAC-Nts神经元失活不仅可以阻碍小鼠进食，还可以增加氧气摄入量并降低呼吸交换比，从而增强脂质的氧化速率（图5A）。此外，长期抑制IPAC神经元可明显降低小鼠体重（图5B）和血糖水平（图5C），还降低了棕色脂肪中的脂滴量（图5D）。

因此，IPAC-Nts神经元失活可增强能量消耗，长期来看，有助于减重和健康的能量代谢。

图5. IPAC-Nts神经元失活可促进能量代谢并实现减肥

为了探究IPAC-Nts神经元的信号传导，并进一步解释该神经元是如何与进食系统相互关联的，研究人员使用单突触逆行狂犬病毒来追踪上游信号，发现IPAC-Nts神经元接受多个脑区的投射信号，包括终纹床核、伏隔核、丘脑室旁核、结节核、丘脑室旁核等。

此外，他们还利用GFP荧光病毒来确认IPAC-Nts神经元的下游靶点，发现该神经元可投射到多个区域，其中包括外侧下丘脑（LHA）。LHA是一个高度异质的区域，参与调节能量摄入、能量代谢、食物偏好及自主功能等生理功能[6]。

为了明确LHA在IPAC-Nts参与能量代谢中的角色，研究人员向小鼠LHA注射了霍乱病毒素并进行逆向追踪，发现IPAC-Nts神经元会投射到LHA，单纯激活LHA神经元也可驱动小鼠摄入更多高脂食物，而非普通食物。换言之，激活LHA神经元也可驱动享乐性进食，这一现象与激活IPAC-Nts神经元是一致的。

参考文献

[1] Ziauddeen H, Alonso-Alonso M, Hill J O, et al. Obesity and the neurocognitive basis of food reward and the control of intake[J]. Advances in Nutrition (Bethesda, Md.), 2015, 6(4): 474 486.

[2] Rossi M A, Stuber G D. Overlapping Brain Circuits for Homeostatic and Hedonic Feeding[J]. Cell Metabolism, 2018, 27(1): 42 56.

[3] Jennings J H, Rizzi G, Stamatakis A M, et al. The inhibitory circuit architecture of the lateral hypothalamus orchestrates feeding[J]. Science (New York, N.Y.), 2013, 341(6153): 1517 1521.

[4] Furlan A, Corona A, Boyle S, et al. Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis[J]. Nature Neuroscience, 2022.

[5] J L, J S, Yy Z, et al. An obligatory role for neurotensin in high-fat-diet-induced obesity[J]. Nature, Nature, 2016, 533(7603).

[6] Berthoud H-R, M nzberg H. The lateral hypothalamus as integrator of metabolic and environmental needs: from electrical self-stimulation to opto-genetics[J]. Physiology Behavior, 2011, 104(1): 29 39.

通过大量实验，研究人员为杏仁核IPAC-Nts神经元驱动享乐型进食提供了新的认识，揭示了IPAC-Nts神经元接受感官刺激信号并投射至LHA，进而引起摄食行为这一神经环路。这项研究为过度摄食的调控机理提供了重要的线索，可望为预防和治疗肥胖提供新的科学依据。

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