Cell：大型中性氨基酸对大脑发育至关重要

来源：100医药网原创 2023-04-17 14:50

在一项新的研究中，奥地利科学技术研究所的Gaia Novarino教授及其团队发现，一组氨基酸在大脑发育的某些阶段发挥着关键作用。让神经元缺乏这些氨基酸导致了出生后的严重影响。

大脑发育由一连串协调的步骤组成，这些步骤主要由我们的基因指导。在这些步骤中，大脑中的神经元的正确定位和功能是至关重要的---神经元的无功能或不正确的定位会导致严重的神经病理后果。协调这一程序的基因突变往往与神经发育障碍有关；然而，环境应激，如营养匮乏或营养不良也会影响大脑的发育。然而，人们对特定营养物的重要性以及大脑发育过程中代谢的作用仍然知之甚少。

在一项新的研究中，奥地利科学技术研究所的Gaia Novarino教授及其团队如今揭开了这个大脑之谜。在与维也纳几所大学的合作中，他们分析了小鼠大脑中的这个营养程序。他们发现，一组氨基酸---包括色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸---在大脑发育的某些阶段发挥着关键作用。让神经元缺乏这些氨基酸导致了出生后的严重影响。小鼠患上了小头畸形（microcephaly）---大脑大小的减少，这种情况一直持续到成年，最终导致长期的行为变化，类似于在自闭症谱系障碍（ASD）中观察到的情况。相关研究结果于2023年3月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival 。

追踪营养物

代谢物是我们分解食物时产生或使用的物质，从而为我们的身体提供燃料。在这些代谢物中，一组代谢物---大型中性氨基酸（large neutral amino acid, LNAA）---引起了科学家们的注意。LNAA是人体不能自行合成的必需氨基酸，必须通过食物摄取。

论文第一作者、奥地利科学技术研究所博士生Lisa Knaus解释说， 通过检查整个大脑发育过程中的代谢物水平，它们似乎对出生后的神经发育期尤为重要。 此前，Novarino团队发现了一种新型的自闭症，在这种自闭症中，由于一个称为SLC7A5的基因存在遗传缺陷，患者无法将LNAA转移到大脑中。这种可能的联系触发了Knaus的调查天性。 我们对氨基酸在大脑发育中的作用产生了真正的兴趣。

LNAA缺乏导致大脑变小

这些作者接着进行了条件性敲除实验---一种在某些小鼠细胞中剔除特定基因的方法，产生了突变小鼠品系。将这些品系与健康小鼠进行比较使得他们能够评估基因剔除是否导致特征性性状的改变。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.037。

在这项新的研究中，Novarino团队剔除了Slc7a5基因，该基因携带的指令用于表达将LNAA带入神经元的转运蛋白。换句话说：神经元缺乏没有必要的氨基酸。在胚胎阶段，大脑的形成似乎是好的。然而，刚出生后，神经元就开始受到低水平LNAA的影响。在这一时期，突变小鼠由于大脑皮层的厚度减少，与健康小鼠相比出现了小头畸形。

神经元的死亡

为了了解更多，这些作者采用了一种方法来标记和操纵单个神经元。他们发现，大脑皮层上层的一大部分神经元在出生后的头几天里消失了。这些细胞正在死亡，但为什么会如此呢？事实证明，缺乏LNAA的神经元活性较低。Knaus解释说， 不正常放电的神经元在出生后不久就被淘汰了。这就像自然选择一样，只有最合适的细胞才能存活。

行为的长期变化

在这个关键时期过后，神经元的死亡和活动率恢复正常。然而，较小的大脑尺寸一直持续到成年。突变体小鼠开始表现出几种行为异常，包括运动障碍、社交能力缺陷和多动症。虽然不是完全的再现，但这些行为模式与SLC7A5基因突变的患者非常相似，他们也表现出小头症、自闭症和运动障碍。

Knaus总结说， 我们的研究详细地展示了即使是代谢和营养物供应的微小变化也会对大脑发育和功能产生严重后果。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Lisa S. Knaus et al. . Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.037.

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