《细胞·代谢》:刷新认知!科学家首次发现,禁食会激活大脑特定神经元,增强肝脏自噬 |
来源:奇点糕 2023-05-08 15:59
Brüning团队打通了禁食促进肝脏自噬和代谢重构的完整信号通路,让我们对自噬促进健康的机制有了更完整、更深入的了解。未来围绕AgRP神经元及其下游信号通路开发的干预方法禁食有益健康的原因,又有新进展了。
近日,由德国马克斯 普朗克代谢研究所Jens Claus Br ning领衔的研究团队,在著名期刊《细胞 代谢》发表重要研究成果[1]。
他们发现,短时间的禁食后,胃肠道分泌的胃泌素进入大脑,激活下丘脑的AgRP神经元,促进皮质酮激素的释放,进而增强肝脏自噬作用(可清除有害分子),并促进肝脏脂质和糖代谢重构。如果抑制AgRP神经元的激活,那么肝脏的自噬增强也会被抑制。
一直以来,科学家都认为是肝脏细胞直接感受能量的匮乏,然后自动启动自噬程序,然而Br ning团队的研究成果表明,大脑在禁食诱导的自噬中发挥着至关重要的作用。
论文首页截图
下丘脑是调节能量平衡的关键中心。
由于下丘脑弓状核(ARH)里的神经元暴露于不完全的血脑屏障中,因此它们可以敏锐地感受到外周循环信号的细微变化。其中,两个解剖学上相邻,但功能不同的神经元群 AgRP神经元和POMC神经元 对于感知和整合代谢信号至关重要,它们不仅可以调节食物摄入和能量消耗,还可以调节全身葡萄糖平衡和蛋白稳态。
已有研究发现,在饥饿的情况下,AgRP神经元的激活可以促进食物的摄入。此外,在食物匮乏的情况下,能分解细胞内蛋白质、脂质和核酸的自噬,也可参与能量平衡的调节。然而,自噬一直被看作是一种细胞自主的过程。Br ning团队想知道禁食激活的AgRP神经元与能量剥夺期间的肝脏自噬之间是否存在互动。
他们使用了一个短期食物剥夺模型,让小鼠进入黑暗周期后的前4-6个小时不进食(简单来说,小鼠的早饭没了)。他们发现,在进入黑暗周期的第四个钟头的时候,禁食小鼠大脑中47%的AgRP神经元被激活了,而正常进食小鼠只有12%的AgRP神经元被激活;在第六个钟头的时候,禁食小鼠被激活的AgRP神经元增加到59%,而正常进食小鼠却下降到8%。
短期禁食足以激活AgRP神经元
随后,Br ning团队借助于光遗传学技术,以可控的方式激活AgRP神经元,并观察小鼠肝脏自噬的变化。
他们发现在光刺激2小时或4小时之后,小鼠肝脏的基因表达发生了巨大的变化,以自噬调节和分解性氨基酸代谢途径富集度最高。定量分析发现,与自噬、脂质代谢和葡萄糖生成相关的基因表达上调。此外,他们还观察了几个自噬标志物的变化,发现它们确实以时间依赖的方式增加。
借助于透射电子显微镜,可以看到光刺激4小时后,与不表达感光受体(ChR2)的小鼠相比,表达感光受体小鼠的肝细胞自噬空泡数量增加了3倍。
以上这些研究结果说明,短期禁食可以激活AgRP神经元,而AgRP神经元的激活会增加肝脏自噬水平。后续的研究发现,在自然状态下,禁食导致胃肠道分泌的胃泌素(Ghrelin)水平增加,就是它进入大脑并激活了AgRP神经元。
自噬以肉眼可见的方式增加了
接下来的问题是:AgRP神经元是如何调控肝细胞自噬的。
从机制上讲,被胃泌素激活的AgRP神经元会分泌神经肽Y(NPY),神经肽Y作用于下游表达NPY1R的神经元,抑制了NPY1R神经元的活性,进而解除了NPY1R神经元对CRH神经元的抑制作用,促进CRH神经元分泌皮质酮,皮质酮经循环进入肝脏,与糖皮质激素受体(GR)结合,进而实现对肝细胞自噬、葡萄糖代谢和脂质代谢相关基因表达的调节。
机制示意图
在研究的最后,Br ning团队比较了年轻小鼠和老年小鼠体内这条信号通路的活跃程度,遗憾的是,胃泌素或禁食诱导的AgRP神经元-肝脏自噬通路,在老年小鼠体内大大减弱。这意味着,禁食对于老年群体或许没有本研究发现的健康获益。
总的来说,Br ning团队打通了禁食促进肝脏自噬和代谢重构的完整信号通路,让我们对自噬促进健康的机制有了更完整、更深入的了解。未来围绕AgRP神经元及其下游信号通路开发的干预方法,或许有助于延长动物的健康寿命。
参考文献:
[1].Chen W, Mehlkop O, Scharn A, et al. Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation. Cell Metab. 2023;35(5):786-806.e13. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.019
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