Nature：替代的CDC20版本调节细胞分裂阻滞持续时间机制

来源：100医药网原创 2023-05-10 13:35

当一个细胞准备分裂时，它需要复制它的DNA，并排列染色体，使每个新的子细胞都得到一套完整的DNA。如果染色体排序不正确，那么含有错误的染色体数量的子细胞可能会功能失调，甚至癌变。

当一个细胞准备分裂时，它需要复制它的DNA，并排列染色体，使每个新的子细胞都得到一套完整的DNA。如果染色体排序不正确，那么含有错误的染色体数量的子细胞可能会功能失调，甚至癌变。

由于这种风险非常严重，细胞已经进化出强大的控制机制，以确保在细胞分裂时，每个子细胞都有正确的染色体。如果细胞的控制机制在细胞准备分裂时检测到错误，那么细胞分裂将暂停，直到这些错误得到校正。

然而，如果细胞分裂暂停太久，这种状态被称为阻滞，那么细胞最终会死亡。为了逃离这种命运，每种类型的细胞都有一种不同的计时器，用来计算它在逃离之前处于阻滞状态多长时间。当这种计时器用完时，细胞在没有完成细胞分裂的情况下退出细胞分裂过程，并以正常染色体数量的两倍恢复生命。

科学家们想知道，是什么机制决定了细胞会处于阻滞状态多久，以及它们是如何逃离的。这个问题对癌细胞而言尤其重要，因为癌细胞可以较早地逃离阻滞状态来进化---改变它们的染色体，并抵抗常见的抗癌药物。

在一项新的研究中，美国怀特黑德研究所成员Iain Cheeseman和博士后Mary Jane Tsang确定了细胞设置阻滞计时器的一种方式。关键的参与者是一种已知蛋白CDC20的先前未发现的变体。他们发现细胞产生全长的CDC20版本和缩短的替代版本，这两种CDC20版本的比例变化决定了细胞何时逃离阻滞。相关研究结果发表在2023年5月4日的Nature期刊上，论文标题为 Alternative CDC20 translational isoforms tune mitotic arrest duration 。

像这样的替代蛋白很难找到，因为细胞并没有像科学家们和常见分析工具通常寻找的那样制造它们，但是包括Cheeseman在内的研究人员开始意识到它们的普遍性和对生物学的重要性。

Tsang说， 通过以一种新的方式查看数据，我们能够发现这种替代蛋白，它是细胞的一个非常重要的过程中至关重要的作用。这种替代蛋白一直存在，但没有人知道要寻找它，因为细胞不是以传统的方式制造它的。

全长的CDC20蛋白在细胞分裂中具有众所周知的作用。如果在染色体分离之前，在检验点（checkpoint）没有检测到问题，那么CDC20会结合并激活一种称为后期促进复合物（anaphase-promoting complex, APC/C）的分子复合物，从而启动细胞分裂的末期阶段。如果检测到问题，那么一种称为纺锤体组装检验点（spindle assembly checkpoint, SAC）的机制会抑制CDC20，让细胞分裂进入阻滞状态。

Tsang发现CDC20在这种检验点发挥着另一个重要作用，这要归功于它之前未被发现的替代版本。作为一种蛋白，CDC20是根据信使RNA（mRNA）中包含的遗传序列组装的。然而，Tsang发现有时将CDC20 mRNA翻译成蛋白的分子机器会跳过正常的起点，从它的mRNA序列下游的两个非正式起点之一开始遵循遗传指令，这会导致它产生缩短的CDC20替代版本。这些缩短的替代版本与全长的CDC20在一个关键方面不同：它们不受SAC的抑制。这意味着细胞不能阻止它们激活APC/C，即使存在应该阻止细胞分裂的错误，也是如此。

人类细胞表达Cdc20的不同版本。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05943-7。

CDC20不同版本之间的这种差异使细胞能够设置一种阻滞计时器。在细胞分裂的早期，APC/C最有可能被全长CDC20结合，因为细胞产生的全长CDC20比缩短的替代版本更多。这使细胞对进入停滞的信号作出反应。

随着细胞在阻滞中花费更多的时间，它们继续产生所有版本的CDC20，但是相比于缩短的替代版本，它们更快地降解全长CDC20。全长CDC20与缩短的替代版本的比例偏向缩短的替代版本。最终，这种比例发生了足够的变化，使得APC/C最有可能被缩短的替代版本结合，这意味着SAC无法再抑制它。此时，计时器用完：细胞激活APC/C并逃离阻滞。

因此，细胞的阻滞计时器取决于影响全长CDC20和缩短的替代版本的起始水平的因素，以及制造和分解它们的速度。这些因素在不同的细胞类型中有差异，因此不同的细胞类型具有不同时长的阻滞计时器。Tsang指出，这可能不是细胞如何设置阻滞计时器的完整画面---CDC20以外的其他分子可能会影响计时器的持续时间，但不同CDC20版本的比例变化是这一过程的关键调节因素。

了解细胞如何设置计时器有助于解释为什么一些癌细胞对某些癌症药物有更好的抵抗力。通过让癌细胞处于阻滞状态（然后杀死它们）而起作用的药物是治疗、和其他癌症的常用药物。这些作者发现，不同的癌细胞系具有不同的全长CDC20和缩短替代版本比例。这与细胞在逃离前处于阻滞状态的时间有关，相应地，也与引起阻滞的药物对它们的有效性有关。

此外，当Tsang将全长CDC20添加到只有缩短替代版本的细胞中时，细胞对药物变得更加敏感。这些发现可能有助于预测引起阻滞的药物对特定患者是否有效，并且他们还提出了一种使耐药癌细胞敏感化的可能策略。

这项新的研究将Cheeseman实验室的重点转移到了寻找隐藏在人们视线中的其他蛋白上。允许细胞产生CDC20的缩短替代版本的机制可以对许多其他蛋白起到同样的作用，而且其他机制也可以产生不同的蛋白变体。

Cheeseman说， 这些不同形式的CDC20的不同周转率为阻滞构建了一种优雅的计时器，这些形式的CDC20的不同转换创造了一个优雅的捕获计时器，如果Tsang没有以一种其他人从未想到过的方式研究CDC20，我们永远不会知道这一点。这项研究表明，有一个隐藏的生物世界等着人们去发现。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Mary-Jane Tsang et al. . Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05943-7.

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