JCI：重庆医科大学揭示糖异生代谢酶PCK1调控表观修饰抑制肝癌进展的新机制

来源：网络 2023-05-17 16:29

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，深刻理解并认识代谢酶在肿瘤发生发展的作用和机制一直是当前肿瘤代谢领域的研究热点【1】。

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，深刻理解并认识代谢酶在肿瘤发生发展的作用和机制一直是当前肿瘤代谢领域的研究热点【1】。作为糖异生途径第一步限速酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Phosphoenolpyruvate carboxykinase 1, PCK1）催化草酰乙酸（Oxaloacetate, OAA）生成磷酸烯醇式丙酮酸（Phosphoenolpyruvate, PEP）。此外，PCK1还参与调控磷酸戊糖途径、己糖胺生物合成和甘油合成等重要的代谢过程【2-4】。丝氨酸合成通路（Serine synthesis pathway, SSP）代表了葡萄糖转化的关键转折点，为一碳代谢提供碳骨架，生成甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（S-Adenosyl methionine, SAM）以维持蛋白质甲基化修饰【5】。而代谢酶PCK1是否通过代谢重编程调控组蛋白表观修饰未见相关报道。

肿瘤的表观遗传重编程是另一个研究热点，其中组蛋白的翻译后修饰失调，如甲基化和乙酰化修饰异常，在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用。SAM为甲基化反应提供底物，细胞内SAM丰度的变化直接影响组蛋白甲基化修饰水平，从而调控基因转录激活或抑制【6】。代谢重编程与表观遗传修饰的交互调控驱动肿瘤等疾病进程，破译代谢重塑和表观遗传调控之间的串扰是一种很有前途的癌症治疗策略。而中糖异生关键酶PCK1能否通过影响丝氨酸合成而调控SAM依赖的甲基化修饰仍有待进一步研究。

近日，国际知名期刊Journal of Clinical Investigation在线发表了题为 Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression 的研究论文【7】。重庆医科大学苟冬梅博士、刘芮博士、单晓群硕士、邓海君助理研究员、陈昶副研究员为该文的并列第一作者。唐霓教授、黄爱龙教授和汪凯副研究员为该文的共同通讯作者。该研究首次报道了肝癌组织中糖异生关键酶 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PCK1低表达导致丝氨酸合成途径（SSP）来源的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）合成减少，下调癌基因S100A11启动子区H3K9me3修饰并促进其转录表达，进而激活AKT信号通路、促进肝癌增殖和转移，而补充SAM或干预S100A11可以有效抑制肝癌进程；为发展针对肿瘤代谢-表观遗传特征性改变提供了新的联合治疗策略和思路。

论文在线发表截图

为了解析代谢酶PCK1对甲基化修饰的调控，研究人员首先检测了常见的组蛋白甲基化修饰，发现PCK1能够显著上调肝癌细胞组蛋白H3K9me3修饰，并与其代谢酶活性相关。通过代谢组学、同位素示踪、印迹、表型实验等发现PCK1促进丝氨酸合成途径来源的SAM生成，并在甲基转移酶SUV39H1催化下上调H3K9me3修饰，抑制肝癌细胞的增殖与迁移。研究人员采用ChIP-seq、RNA-seq高通量测序联合TCGA数据库分析PCK1敲除细胞中H3K9me3富集和转录水平的差异，筛选出差异基因S100家族钙结合蛋白A11（S100A11）。S100A11通过蛋白-蛋白相互作用结合AKT1分子的PH结构域，促进AKT信号通路激活和肝癌恶性进程。此外，在临床肝癌组织中验证了PCK1低表达、低水平H3K9me3修饰及高表达的S100A11与肝癌恶性进程密切相关；在Pck1条件敲除小鼠肝癌模型中验证了补充甲基供体SAM或敲除S100A11有效抑制肝癌进程。

本研究解析了代谢酶PCK1介导代谢信号和组蛋白甲基化修饰之间的交互调控，揭示S100A11蛋白通过与AKT1蛋白相互作用激活AKT信号通路的分子机制，并发现补充SAM或干预S100A11在小鼠肝癌模型中具有潜在的抗肿瘤效应。

论文科学假说图

该研究得到国家区域联合重点项目、重庆英才计划、重庆市科卫联合医学科研重大项目等支持。课题组主要聚焦于代谢酶、关键代谢物与乙肝相关肝癌进展的分子机制研究，近年来在Nat Commun，J Clin Invest，EMBO J，Cell Death differ，STTT等期刊发表多篇研究成果。

原文链接：

参考文献

[1] Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 31 46.

[2] Tuo L, Xiang J, Pan X, et al. PCK1 Downregulation Promotes TXNRD1 Expression and Hepatoma Cell Growth via the Nrf2/Keap1 Pathway. Frontiers in Oncology, 2018, 8: 611.

[3] Xiang J, Chen C, Liu R, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 deficiency promotes CHK2 O-GlcNAcylation and hepatocellular carcinoma growth upon glucose deprivation. Journal of Clinical Investigation, 2021, 131(8): e144703.

[4] Ye Q, Liu Y, Zhang G, et al. Deficiency of gluconeogenic enzyme PCK1 promotes metabolic-associated fatty liver disease through PI3K/AKT/PDGF axis activation in male mice.Nat Commun. 2023;14(1):1402.

[5] Yu S, Meng S, Xiang M, et al. Phosphoenolpyruvate carboxykinase in cell metabolism: Roles and mechanisms beyond gluconeogenesis. Molecular Metabolism, 2021, 53: 101257.

[6] Greer E L, Shi Y. Histone methylation: a dynamic mark in health, disease and inheritance. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(5): 343 357.

[7] Dongmei Gou, Rui Liu, Xiaoqun Shan, et al. Gluconeogenic enzyme PCK1 supports S-adenosylmethionine biosynthesis and promotes H3K9me3 modification to suppress hepatocellular carcinoma progression. Journal of Clinical Investigation. 2023. DOI: 10.1172/JCI161713.

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