《JAMA·肿瘤学》：复旦附属肿瘤医院/仁济医院团队证实，血液多基因甲基化检测可预测肠癌患者早期复发风险

《JAMA·肿瘤学》：复旦附属肿瘤医院/仁济医院团队证实，血液多基因甲基化检测可预测肠癌患者早期复发风险

来源：奇点糕 2023-06-01 14:50

目前手术仍然是局限性结直肠癌（CRC）患者的主要治疗方法，手术切除后，为防止复发，Ⅲ期或高危Ⅱ期结直肠癌患者通常接受辅助化疗。其中，辅助化疗可以降低III期CRC患者的癌症复发风险，而对II期CRC患者的疗效仍有争议。因此，尽早对患者进行分层，有助于制定合适的治疗方案和监测。

随着技术的快速发展，越来越多的证据表明，患者血液样本中检测到的循环肿瘤DNA（ctDNA）是从肿瘤发生到复发的有效指标。基于ctDNA的液体活检能够检测肿瘤分子残留病灶（MRD），评估辅助化疗的有效性，并提示复发病变。

大多数研究都聚焦于利用下一代测序技术对ctDNA变异进行分析，但这种检测方法因流程复杂、检测周转时间长、费用昂贵而难以实施。与此同时，也有人提出以ctDNA甲基化为血液生物标志物，用于监测肿瘤复发。

复旦大学附属肿瘤医院的蔡国响团队和上海交通大学医学院附属仁济医院的王争团队，基于299例CRC患者的队列研究结果发现，使用6种ctDNA甲基化标志物来评估ctDNA状态，在风险分层和辅助化疗指导、复发监测中具有巨大潜力[1]。

文章于近日发表在 Oncology期刊上。

这项研究是全球首个应用基于PCR的血液ctDNA多基因甲基化技术于结直肠癌复发预测和复发监测的多中心研究。

图：论文首页截图

在2021年发表于Gastroenterology期刊的文章中，[2]。

他们选择出6种在组织和血浆中具有检测能力的标志物，用于多位点血液检测。初步验证结果表明，这种多基因甲基化检测方式具备结直肠癌早期和术后监测复合功能。目前还需要提供更加充分的证据来支持，以加速将其加入到患者监测的标准护理中。

此次研究共纳入2019年12月12日-2022年2月28日期间，影像学检查结果为无任何分子残留病灶的299名I-III期CRC患者，均为亚洲人，女性占37.8%。

这些患者在手术前后、辅助化疗期间以及2年随访期间每隔3个月的时间点，接受血液样本采集。研究者们共得到1228份血液样本，并使用检测血液中ctDNA甲基化的状态。ctDNA阳性定义为至少存在1个阳性标志物，否则定义为ctDNA阴性。

结果显示，在术前，78.4%的患者呈ctDNA阳性。按分期来看，I、II、III期CRC患者的ctDNA阳性检出率分别为65.1%、82.7%、81.5%。

术后大约1个月时，23.1% 的患者为ctDNA阳性，且ctDNA阳性患者的复发风险显著高于ctDNA阴性患者（HR 17.5；95%CI 8.9-34.4；P 0.001）。使用这6种ctDNA甲基化标志物检测复发的敏感性为78.0％，特异性为90.2％，在不同分期中一致。

对使用单独标志物的效果进行考察时发现，单个标志物检测复发的敏感性为26%-52%，对应的特异性为95%-98%，这6种标志物对检测效果的贡献依次为67％、59％、59％、56％、49％和33％。这些表明，比起单个标志物单打独斗，这6种标志物的组合使用能更全面地捕捉到术后复发风险。

A：术后1个月的无复发风险；B：6种ctDNA甲基化标志物

另外，多基因甲基化检测也可以作为癌胚抗原（CEA）血液检测的辅助手段来预测术后复发风险。

术后大约1个月时，在两项检测中任何一项检测结果为阳性的患者，较两项检测结果均为阴性的患者来说，手术后复发风险更高（HR 19.0；95%CI 8.9-40.7；P 0.001）。这两种血液检测方法联合使用时，检测术后复发的敏感性为83.3%，特异性为86.5%。

随后，研究者们探讨ctDNA甲基化是否可以指导术后辅助治疗的选择。

他们发现，术后1个月时ctDNA呈阳性的高危III期CRC患者，6个月的辅助化疗可降低复发风险。不过，对于术后1个月时ctDNA呈阳性的低危III期CRC患者来说，接受3个月或6个月的辅助化疗结果无明显差别。这表明，术后1个月时的ctDNA状态能够用来指导和监测辅助化疗，并具有预后的作用。