《神经元》：首个人脑研究显示，突触中低聚体tau或是阿尔茨海默病tau病理扩散的罪魁祸首!

来源：奇点糕 2023-06-09 15:06

这个研究基于阿尔茨海默病患者的脑样本，深入研究了低聚体tau，发现突触中的低聚体tau可能是tau病理在阿尔茨海默病患者大脑中扩散的罪魁祸首。

tau病理的扩散机制，又有了新发现。

近日，由英国爱丁堡大学Tara L. Spires-Jones和西班牙巴塞罗那自治大学Alberto Lle 领衔的研究团队，在著名期刊《神经元》上发表重要研究成果[1]。

他们基于阿尔茨海默病患者和健康人脑样本，对下颞皮层的1315583个兴奋性突触对进行了成像，发现突触前末端和突触后末端均存在低聚体tau，甚至在没有大量纤维状tau沉积的区域也有低聚体tau。而且，在突触末端中，与磷酸化或错误折叠的tau相比，低聚体tau的比例更高。

基于以上发现，他们认为突触中低聚体tau积累是阿尔茨海默病病理的一个早期事件，而且低聚体tau有可能是通过突触传播在大脑中扩散。因此，减少突触中低聚体tau可能是治疗阿尔茨海默病的一个有前途的策略。

据了解，这也是科学家首次对人脑突触低聚体tau展开全面的可视化研究。

论文首页截图

众所周知，在阿尔茨海默病的神经病理学特征中，突触受损是认知能力下降的最强相关因素，而tau病理又与突触受损和认知症状密切相关。

虽然磷酸化tau、错误折叠的tau和低聚体tau都被认为与突触功能障碍和突触丧失有关；但是Spires-Jones等注意到，学界对人脑突触tau，特别是低聚体tau，知之甚少。他们认为这是一个需要填补的重要学术空白。

为了填补上这个空白，他们收集了24名阿尔茨海默病患者和19名非阿尔茨海默病患者死后的大脑样本，然后用阵列层析成像技术（AT）开展了高分辨率三维成像，研究了下颞皮层的1315583个兴奋性突触对。他们发现，与对照组相比，阿尔茨海默病患者的兴奋性突触密度下降了1.25倍。

随后，他们通过抗体标记的方式，调查了突触后末端tau的存在情况。低聚体tau用T22抗体，错误折叠的tau用Alz50抗体，Ser202/Thr205磷酸化tau用AT8抗体标记。

最后一列的彩色图中：洋红是突触前末端，青色是突触后末端，黄色是错误折叠的tau

他们在阿尔茨海默病患者样本的突触后末端中发现了三种tau，不过被T22标记的低聚体tau比另外两种tau更多。有趣的是，T22和AT8经常出现在同一个突触后末端，而Alz50则主要出现在不同突触上。

低聚体tau更多

Spires-Jones团队还发现，被PSD95标记的突触后末端的大小和信号强度都与tau的种类有关，其中低聚体tau（T22标记）的存在与突触后末端的大小和信号强度增加最多有关。

至于背后原因，他们认为这可能是突触受伤后发生的补偿现象，之前也有研究提到了类似的现象[2,3]。这也意味着，低聚体tau对突触的伤害可能更大。

他们还借助于其他成像技术，证实了突触中确实存在低聚体tau。

金电微镜成像结果

接下来，Spires-Jones团队要探索的问题是，低聚体tau是不是阿尔茨海默病病理的早期事件。为此，他们检查了神经纤维缠结和突触低聚体tau之间的关系。

他们发现，在没有神经纤维缠结或神经纤维缠结数量较少的区域，无论是对照组样本，还是阿尔茨海默病患者样本，突触前末端都有低聚物tau积累。而且，神经纤维缠结和低聚体tau的总量之间存在正相关，尤其是在受tau病理影响较大的脑区。

在将T22标记的低聚体tau与AT180标记的231残基磷酸化tau（据报道是tau病理的早期标志物[4]）做比较之后，发现虽然这两种类型的tau在阿尔茨海默病患者的突触都普遍存在，但是T22标记的突触前末端比AT180标记的多3.3倍。

在研究的最后，他们找到了低聚物tau沿突触正向传播的间接证据：顺着神经信号传递的方向，低聚体tau的浓度逐渐降低。小鼠模型的研究，证实了这一推测。

低聚体tau在大脑中的散播

总的来说，这个研究基于阿尔茨海默病患者的脑样本，深入研究了低聚体tau，发现突触中的低聚体tau可能是tau病理在阿尔茨海默病患者大脑中扩散的罪魁祸首。

这个研究提示，靶向低聚体tau可能是治疗阿尔茨海默病的一种有效方法。

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