Cell：新研究揭示NLRP12作为感染、炎症和溶血性疾病的新药物靶标

来源：100医药网原创 2023-06-12 09:19

感染和其他疾病可导致红细胞破裂，释放出氧结合分子血红蛋白，血红蛋白随后可分解成血红素。游离血红素可引起严重的炎症和器官损伤，导致发病和死亡。

感染和其他疾病可导致红细胞破裂，释放出氧结合分子血红蛋白，血红蛋白随后可分解成血红素。游离血红素可引起严重的炎症和器官损伤，导致发病和死亡。

在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员发现在应对血红素以及伴随的其他细胞损伤或感染时，一种先天模式识别受体---NLRP12---是负责诱导炎症细胞死亡和病理的关键分子。这一发现为预防某些疾病的发病率提供了一种新的潜在药物靶标。相关研究结果于2023年6月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为 NLRP12-PANoptosome activates PANoptosis and pathology in response to heme and PAMPs 。

许多感染性和炎症性疾病，包括疟疾或SARS-CoV-2病毒感染和镰状细胞病，会导致红细胞破裂并泄露其内容物。这个过程，即溶血，释放了血红蛋白。在血液中，血红蛋白随后分解成一种叫做血红素的物质。

论文共同第一作者、圣犹达儿童研究医院免疫学系博士Balamurugan Sundaram说， 几十年来，科学家们已知道溶血会导致器官损伤，但驱动这种疾病病理的内在机制并不清楚。 这些作者在先天免疫传感蛋白NLRP12中找到了答案。

论文通讯作者、圣犹达儿童研究医院免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士说， NLR家族包含的蛋白多年来一直被认为在疾病中起着重要的作用，但这些蛋白中的许多对在激活后作出什么反应以及这如何影响病理学，一直是个谜。经过长达20年寻找NLRP12的触发因子和它所激活的特定信号途径，我们发现血红素与感染或细胞损伤的特定成分相结合，可以激活NLRP12以推动炎症细胞死亡和疾病的病理变化。

NLRP12是溶血和炎症细胞死亡之间的桥梁

这些作者发现NLRP12是驱动血红素诱导的炎症细胞死亡反应的关键先天免疫分子。但仅有血红素不足以诱导NLRP12表达并启动随后的细胞死亡过程。另一种同时存在的成分，比如来自感染的病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）或者细胞损伤后释放的细胞因子，也是触发NLRP12产生和细胞死亡的必要条件。这些分子的共同存在在感染和疾病期间很常见。

论文共同第一作者、圣犹达儿童研究医院免疫学系的Nagakannan Pandian,博士说， 我们发现当血红素与其他一些PAMP或细胞因子（如TNF）组合存在时，这是非常致命的。两种信号进入细胞，然后NLRP12作为组织者与许多其他蛋白结合，从而驱动细胞死亡。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.005。

这些作者发现NLRP12招募这些其他分子来构建细胞广泛凋亡体（PANoptosome），它是一种细胞死亡复合物，诱导一种称为广泛凋亡（PANoptosis）的先天免疫炎症细胞死亡。

细胞广泛凋亡体包含几种诱导细胞死亡的分子，包括炎性体NLRP12，而且细胞广泛凋亡体组分caspase-8和RIPK3在NLRP12激活下游驱动广泛凋亡中起着至关重要的作用。广泛凋亡的过度激活已知会导致炎症性疾病。因此，NLRP12是一个从溶血到炎症性疾病的直接桥梁。

将炎症细胞死亡和病理学关联在一起

这些作者还发现NLRP12在多种疾病患者中高度表达，包括传统的溶血性疾病，如镰状细胞病和疟疾，以及感染，如SARS-CoV-2、流感和细菌性肺炎。当他们敲除小鼠体内的Nlrp12基因时，它们在溶血性疾病的模型中不再死于器官损伤。这些结果共同表明NLRP12介导的广泛凋亡是发病和死亡的一个关键驱动因素。

Sundaram说， 在这项研究中，我们发现NLRP12可能作为一种药物靶标，在溶血过程中减少疾病病理，无论是溶血性疾病还是其他疾病，因为它的缺失降低了死亡率和减少了组织损伤。

Kanneganti补充说， 除了对先天免疫和细胞死亡领域的基本贡献外，这项研究还确定了一种可用于直接减少由感染和溶血性疾病引起的器官破坏性炎症的药物靶标。

这些结果不仅对溶血性疾病有重要意义，而且对感染和其他发生溶血的疾病也有重要意义。已有研究已经将NLRP12的基因突变与几种疾病联系起来。如今，这项新的研究确定了NLRP12在炎症细胞死亡中的调节和功能，因而人们有可能开发出潜在的疗法来预防疾病中的细胞死亡和炎症。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Balamurugan Sundaram et al. . Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.005.

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