Nature系列综述：靶向中枢神经系统的药物递送

来源：生物世界 2023-07-04 11:22

中枢神经系统递送的技术挑战正在被逐步克服，该领域的持续进步和材料开发的前景是光明的。

在全世界范围内，中枢神经系统（CNS）疾病的发病率不断上升，但CNS药物开发仍然极具挑战性，开发成本高、研发周期长、失败率高。中枢神经系统受到生理屏障的高度保护，特别是血脑屏障和血脑脊液屏障，这限制了绝大多数药物的进入。生物材料可以被设计成绕过或穿越这些屏障，使药物可控递送到中枢神经系统。

Nature旗下综述期刊Nature Reviews Materials曾发表了一篇题为：Drug delivery to the central nervous system的综述论文。

该综述首先研究了正常和患病的中枢神经系统生理对药物递送到大脑和脊髓的影响。然后讨论了中枢神经系统药物递送的设计和材料，包括直接递送到中枢神经系统，以及通过鼻内或肌肉注射的递送方式。最后展望了中枢神经系统药物递送的临床挑战、未来发展方向和预期临床影响。

中枢神经系统（CNS）疾病是一个日益严重且代价高昂的全球健康问题。其中神经精神疾病已成为本世纪全球最大的健康挑战之一。此外，还有神经系统疾病，例如（AD）和帕金森病（PD），它们极大地影响了日益增长的老年群体。最后，对于原发性脑肿瘤或癌症脑转移患者，他们除了手术切除、全身化疗和放疗外，很少有其他治疗选择。

然而，由于开发成本高、周期长、临床转化成功率低，许多大型制药公司在中枢神经系统药物开发方面的努力有限。

基于生物材料的递送系统代表了实现新的中枢神经系统疾病治疗的潜在途径。精密生物材料合成的进步为基于生物材料的递送系统打开了新的局面。

向正常中枢神经系统递送的障碍

将药物递送到大脑的挑战通常归因于复杂和高度调控的屏障，这些屏障阻止药物从进入人体的位点到达大脑中的靶点。特别是血液和大脑之间的存在的两个屏障 血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCSFB）。此外，与给药途径无关，药物递送系统必须渗透到脑实质以到达目标疾病部位。

在血脑屏障和血脑脊液屏障中，屏障功能是物理、运输和代谢作用的结果。血脑屏障障被认为是人体中最受调控和最独特的屏障之一。毛细的平均间距为40 m，占人脑400英里的血管总长度的85%。在毛细血管水平上，血脑屏障的完整性由周细胞维持，并受到星形胶质细胞的影响，尤其是环绕脑血管的星形胶质细胞终足。

血脑屏障调控分子进出中枢神经系统的运输，以严格控制正常脑功能所需的化学成分。氧气、二氧化碳和分子量小于400Da的亲脂分子被动扩散穿过大脑内皮。与其他器官相比，大脑中水溶性小分子（ 5 ）的毛细血管通透性降低了两个数量级以上；对于50 大小的分子，这种通透性差异增加到7个数量级以上。脑内皮细胞之间的紧密连接控制着细胞旁运输，碳水化合物、氨基酸和激素必须通过内皮载体介导的转运蛋白通过血脑屏障。一些大分子，包括转铁蛋白、胰岛素和瘦素，使用内皮受体介导的运输，内皮离子转运体和通道在控制中枢神经系统离子浓度方面也起着至关重要的作用。利用ATP结合盒转运体的外排机制主动将药物和药物偶联物、外源药物和内源性代谢物泵入血液，有助于血液和大脑之间的屏障功能。

血脑脊液屏障是药物递送面临的第二个屏障，但与血脑屏障相比，血脑脊液屏障存在渗漏。一些不能穿过血脑屏障的分子，可以穿过脉络丛进入脑脊液，其速度与分子量成反比。药物可以通过三种途径从脑脊液转移到大脑，进入脑脊液的药物可以从脑脊液进入血液，然后穿过血脑屏障到达脑实质；也可以通过脑脊液流道的室管膜进入大脑；还可以沿血管周围间隙穿过脑脊液进入大脑。然而，脑脊液在脑实质内的流量很小，这限制了脑脊液从血管周围空间渗透到脑实质。

如果治疗方法能够通过血脑屏障或血脑脊液屏障，或者通过局部给药以绕过这些屏障，那么仍然存在从进入大脑的部位进一步到达大脑内目标细胞或区域的组织渗透的挑战。鉴于神经治疗领域强调克服血脑屏障，脑实质内的渗透是药物进入中枢神经系统的一个经常被忽视但重要的障碍。一个小的亲脂性物质，成功地跨细胞扩散穿过血脑屏障，面临着从血脑屏障内皮细胞膜的脂质环境进入水间质液的额外屏障。药物在脑细胞外间隙（ECS）内的扩散分布受血液、脑脊液、细胞外液运动、pH值、ECM的存在等因素调控，扩散也受到药物或递送载体的物理化学性质的限制，如大小、表面电荷、形状和分子量。值得注意的是，在许多脑区，ECS是异质性的，扩散是各向异性的，这进一步改变了净药物分布。此外，许多与疾病病理相关的生理变化改变了脑细胞外间隙（ECS）、细胞外基质（ECM）和神经血管单元（NVU）微环境，影响了脑实质内药物递送系统的渗透，例如，血管功能的破坏、酶活性的改变以及炎症等过程引起的细胞外和细胞破坏都会导致脑间质空间的改变。

中枢神经系统在肿瘤和创伤性脑损伤中的生理病理变化

中枢神经系统疾病和药物输送

1、癌症

胶质瘤是最常见的原发性脑癌类型。最具侵袭性、最普遍的胶质瘤亚型是多形性胶质母细胞瘤（GBM），其中位生存时间仅为1年左右除了脑部的原发性肿瘤外，估计有9%-17%的癌症会转移到脑部。

脑癌的治疗具有很大的挑战性，这很大程度上是因为血脑屏障限制了药物向肿瘤部位的递送。脑癌中发生的生理变化包括血管化、大脑细胞外基质（ECM）和局部组成的转变。这些与疾病相关的变化可能会阻碍药物递送，但也可以被用于药物递送。

与健康的脑血管相比，胶质母细胞瘤存在功能失调的血管，包括更多不规则血管和通透性增加。通透性增加与高级别肿瘤和转移有关，但也可以使药物从血液循环进入脑肿瘤中。脉管系统的改变也会影响脑肿瘤组织，血管渗漏可导致脑水肿和颅内压升高，血管分布的改变可产生缺氧部位。胶质瘤细胞重塑局部脑外基质并产生正常脑实质中不存在的基质蛋白。肿瘤细胞也上调蛋白酶表达以促进ECM重塑。对重塑的ECM或上调的蛋白酶的反应性智能材料已被设计用于肿瘤靶向药物输送。胶质瘤细胞还会分泌一些因子，招募免疫细胞进入脑肿瘤，包括肿瘤相关巨噬细胞，髓源性抑制细胞和T细胞。免疫细胞从血液循环向大脑的迁移也被用于药物递送。

2、创伤

仅仅在美国，创伤性脑损伤（TBI）每年就影响约200万人，脊髓损伤（SCI）每年影响1.8万人，有近30万名脊髓损伤（SCI）患者正在遭受慢性影响。这两种类型的神经创伤仍然是具有挑战性的临床问题，它们具有复杂的病理生理学，而且会随着时间的推移而进一步发展，这增加了寻找适当治疗方法的难度。除了原发性创伤外，继发性损伤机制，包括炎症细胞因子的产生、中性粒细胞浸润、谷氨酸兴奋毒性、自由基的形成、细胞凋亡和疤痕的形成，导致损伤进一步扩大，但这也提供了许多潜在的干预途径。

创伤性脑损伤（TBI）和脊髓损伤（SCI）的共同主题是神经炎症和继发性损伤。减轻创伤后神经炎症可促进临床前啮齿动物损伤模型的功能改善。炎症是继发性损伤级联的重要组成部分，导致进一步的细胞损伤和死亡。肿瘤坏死因子是一种促炎细胞因子，在啮齿动物模型中，在脊髓损伤后不久就出现，在损伤后1小时达到峰值，并在损伤后72小时保持可检测水平。因此，损伤后的前72小时似乎是减少炎症的最佳时间窗口。然而，由于副作用，抗炎药物的体内递送具有挑战性。虽然抗炎药物可能适用于治疗神经创伤，但需要有针对性的给药方法以尽量减少全身副作用。例如，围绕类固醇的争议可能通过局部和可控释放抗炎剂来解决。这可以通过基于聚合物的方法来实现，这种方法可以形成局部药物库并控制药物释放。

在急性期之外，脊髓损伤的慢性期通过康复和神经调节为增强恢复提供了重要的机会。例如，硬膜外电刺激（EES）技术的进步最近使一些已经瘫痪多年的脊髓损伤患者能够自主运动，重新实现了行走能力。因此，损伤后组织保留的增加可以极大地提高新兴康复疗法的潜力，使用植入式药物递送技术可以进一步改进这些疗法。

3、神经退行性疾病

渐冻症（ALS）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）中有内皮变性和血脑屏障功能减弱的证据，这突出了衰老和神经退行性疾病中神经血管功能障碍的潜在后果。血脑屏障功能障碍的发生伴随着胶质细胞增生、神经血管功能障碍、神经炎症增加和神经元功能的进行性丧失。在慢性心理障碍或精神分裂症患者中，神经血管健康也受到损伤。在这些情况下，血管周围微环境表现为基底膜增厚，星形细胞终足变形，小胶质细胞激活和慢性神经炎症。

除了神经元功能丧失前的血管功能障碍相关的挑战外，药物进入中枢神经系统也因继发性病理的发作而复杂化，继发性病理随着血脑屏障的长期失调而发展。血脑屏障中紧密连接蛋白表达的下调导致血管周围空间扩张和血液中有毒蛋白（例如纤维蛋白原）的积累。由于淀粉样蛋白沉积的增加，血管功能障碍也与重硫酸蛋白聚糖沉积增加和胶质瘢痕形成相吻合，这进一步影响了神经血管生态位的细胞成分（例如周细胞）。周细胞在血脑屏障完整性中起关键作用，因此，这些进行性血管病加速血管变性并减少脑微血管。随着血管功能的下降，淀粉样蛋白和蛋白多糖的沉积增加，因此，设计用于通过健康血脑屏障递送药物的材料配方面临着许多障碍，这些障碍会影响向病变中枢神经系统的递送。

4、中风

中风（Stoke）是指由缺血和/或出血引起的血管性脑损伤，具有很高的终生风险，影响四分之一的人。全世界每年约有1400万例新发中风病例，其中70%是缺血性病因，30%是出血性病因。中风治疗的前景正在迅速改变，在一些随机对照临床试验中，使用组织型纤溶酶原激活剂（tPA）治疗已显示出生存和功能方面的益处。然而，tPA必须静脉注射，并且干预的时间窗口很窄，例如在美国，目前只建议在中风发作后4.5小时内给药。作为一种丝氨酸蛋白酶，tPA促进纤溶酶原转化为纤溶酶，促进凝块溶解。由于需要全身给药，需要高剂量（0.9mg/kg）静脉注射，患者可能遭受脑内和/或蛛网膜下腔出血的严重并发症。因此，需要受控释放系统来实现中风的功能性治疗益处，同时降低出血风险。

还有一种治疗缺血性中风的神经介入治疗方法，例如在动脉内插入导管（通常在股动脉中），然后将导管向缺血的脑血管推进，取出引起的血管。血管内取栓术已被证明是脑中风后24小时内临床严重程度与梗死体积不匹配的患者的有效治疗方法。中风的介入治疗越来越普遍，血管内通路也为药物递送系统提供了潜在途径，进一步促进中风的康复。

不同疾病类型的中枢神经系统给药面临的挑战

除了急性干预，亚急性和慢性期中风也提供了受控药物释放的机会，例如，促进神经再生或神经可塑性。多种生物学过程限制了中枢神经系统的再生能力，包括神经胶质疤痕的形成。硫酸软骨素蛋白聚糖是胶质瘢痕的关键组成部分，局部递送软骨素酶ABC可以帮助降解这一障碍。基质金属蛋白酶（MMP）也具有治疗价值，它们可以帮助重塑细胞外基质（ECM）。然而，MMP的递送时机至关重要，它们在急性期可能是有害的，但如果在中风后1周内使用，则可以促进恢复。其他策略包括神经保护、通过缓释材料递送生长因子或miRNA以促进的存活和分化。

慢性神经退行性变和中风时中枢神经系统的生理病理变化

全身性递送到中枢神经系统

向中枢神经系统的药物递送策略可以通过几种给药途径实现 全身给药（例如静脉注射）、侵袭性局部给药（例如鞘内注射、脑实质内给药），以及其他给药途径，例如鼻内和外周给药。

静脉注射为药物进入大脑提供了一个微创的机会，但这需要通过血脑屏障。血脑屏障的存在，导致超过98%的分子量 500Da的小分子和几乎100%的分子量 500Da的分子无法通过系统给药进入大脑。

论文作者在这里讨论了三种方法来增强药物从血液循环到大脑的递送：合成制剂通过大脑内皮胞吞作用；生物载体递送；暂时破坏血脑屏障。 穿越血脑屏障的药物递送 1、跨血脑屏障胞吞作用的合成配方 脑内皮通过转运体、受体和药物外排泵密切调控血液和大脑之间的物质转移。以下这些转运蛋白和受体可被用于跨血脑屏障的药物递送。

可用于递送和穿越血脑屏障的蛋白质靶点

值得注意的是，血脑屏障上的转运蛋白和受体的表达在疾病中可以改变，这可能会影响使用这些途径的药物递送载体。例如，在阿尔茨海默病（AD）中，低密度脂蛋白受体相关蛋白的表达减少，而一些药物外排转运蛋白的表达增加。

2、大脑-脉管系统靶向递送

尽管血脑屏障胞吞转运载体的开发取得了进展，但总体递送效率仍然很低，而且大多数脑积聚制剂与脑内微血管内皮有关。例如，大于90%的大脑相关抗转铁蛋白抗体（OX26）在静脉注射后的脑毛细血管中发现，而不是在毛细血管后腔室中发现。然而，内皮细胞对物质的吸收保留和脑内皮细胞的独特性也为靶向脑递送提供了机会。例如，与脑毛细血管结合而不经胞吞作用的OX26功能化脂质体可以将包裹的奥沙利铂（第三代铂类抗癌药物）递送到大脑。因此，脑血管系统可以作为药物递送到大脑的一个储存库。

生物载体，临床中容易获取的红细胞可以用作向大脑进行药物递送的载体，细胞外囊泡，包括外泌体同样也是。生物载体是一种有吸引力的将药物递送到大脑的方法，但与合成载体相比，其生产成本较高。大规模生产和纯化，以及快速和可重复表征外泌体的方法，仍然是该技术临床转化的瓶颈。

局部中断血脑屏障，可以通过利用先天的、非破坏性的途径来操纵血脑屏障。也可以通过短暂破坏血脑屏障来实现跨血管药物递送。然而，破坏血脑屏障与毒性作用有关，因此，这种方法需要严格的空间控制和时间上的短暂性。通过磁共振引导优化渗透剂递送影响的灌注区域，并结合短暂中断，可以减少不良副作用。聚焦超声允许精确的空间和时间控制，以暂时破坏血脑屏障。

结合核磁共振成像，核磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）可以改善大脑对小分子药物、蛋白质、抗体、合成纳米颗粒、病毒和细胞的系统递送。在mRgFUS介导的大脑递送中，药物通常与微泡共同递送，微泡通过扩张和收缩对超声作出反应，暂时增加神经血管通透性。重要的是，最近的几项临床研究表明，用于大脑递送的MRgFUS在阿尔茨海默病和脑癌患者中具有良好的耐受性。因此，MRgFUS是一种很有前途的方法，可以靶向递送到大脑内的特定位置。但它的缺点也显而易见 操作繁琐、需要复杂的设备仪器。

侵入性局部递送

在恶性肿瘤切除、蛛网膜下腔出血、帕金森病或创伤性损伤治疗的手术干预中，局部或非全身给药途径通常是侵入性的。例如缓释晶片、水凝胶支架、聚合物薄膜、微球或纳米颗粒可以直接植入大脑实质内。

局部中枢神经系统给药途径

1、脑实质注射给药

可以通过脑实质注射天然或合成聚合物进行药物递送，这些系统可在组成材料降解时提供可控的、定时和持久的药物递送。天然聚合物，例如多糖类（海藻酸盐、透明质酸、葡聚糖和壳聚糖等）和蛋白质（胶原蛋白、白蛋白、弹性蛋白和明胶等），可以通过自组装或交联形成水凝胶。天然聚合物种类丰富，而且通常在体内耐受性良好。而合成聚合物具有可进行复杂修饰的优势，能够定制特定的药物释放和降解要求。这些聚合物通常是疏水的，为不溶于水的药物提供了一个稳定平台。天然和合成聚合物已经以晶片、可注射水凝胶、可植入水凝胶支架、导电聚合物、微粒和纳米颗粒的形式被使用。

2、鞘内给药到脑脊液

不同的给药途径可导致中枢神经系统的吸收性摄取。生物材料也可以通过鞘内注射直接到脑脊液，以达到高剂量给药的同时具有更小的脱靶和毒性。因此，鞘内给药可能潜在地规避药物全身递送和非病毒基因递送的不足，以治疗中枢神经系统疾病。

直接注射到脑脊液的物质能够绕过血脑屏障，然而，脉络丛的室管膜细胞也会起到屏障作用，因此尽管生物制剂在脑脊液中广泛扩散，但仍被限制了向组织外的渗透。因此，纳米颗粒和聚合物配方正在临床前研究中探索以改善递送和脑组织外的渗透。聚乙烯亚胺-DNA复合物、阳离子脂质体和二氧化硅纳米颗粒已被被用于siRNA和非病毒基因的体内递送。在这些研究的基础上，许多多功能高分子材料被优化并用于进一步提高递送药物的稳定性和促进内体逃逸。此外，还可以把共聚物设计成类病毒，以增加向大脑递送基因的能力。

旨在提高组织渗透和广泛递送到细胞中的材料有可能为大脑创造可行的非病毒基因和生物制剂递送疗法。尽管由于大量存在的生物屏障，生物制剂的递送仍然很困难，但这些限制可以通过适当设计生物材料的尺寸、电荷和形状来克服。例如，智能、刺激响应的生物材料或储存递送的聚合物配方可以用来改善治疗中枢神经系统疾病的药物的吸收和药代动力学。

鼻内和外周递送

1、鼻内给药

尽管与神经退行性疾病相关的神经血管改变和血脑屏障完整性丧失，脑靶向材料在全身给药或药物库植入后显示出有限的中枢神经系统渗透和过早的药物降解。另外，鼻内给药可以绕过血脑屏障，将治疗药物递送到大脑。类似地，外周注射允许运动神经元和自主神经系统（ANS）摄取和递送到中枢神经系统和脊髓。这些可供选择的给药途径提供了增加中枢神经系统递送的潜力，使全身药物分布最小，并且不需要破坏或损害血脑屏障。

通过鼻上皮给药为进入中枢神经系统提供了两条途径。亲脂性药物和生物制剂可通过鼻上皮渗漏进入大脑和脑脊液，或沿嗅觉和三叉神经轴突通过跨神经元通路转运。因此，与全身或局部给药相比，鼻内给药易于使用，减少全身暴露，具有更快的药物起效和更大的生物利用度。

尽管鼻内给药具有潜在的优势和临床疗效，但该方法受到鼻腔表面积和鼻黏膜特性的限制，从而减弱了药物的有效吸收。目前正在研究使用表面活性剂或纳米颗粒封装来增强递送。例如，海藻酸盐或壳聚糖纳米颗粒可以阻止血脑屏障受体的活性输出，并防止生物和/或化学降解。纳米结构的脂质、纳米乳液和壳聚糖包覆可以用来改变纳米颗粒的表面特性，以改善鼻内到大脑的递送。同样，可降解的聚合物材料，如聚乳酸、聚乙醇酸、PLGA和聚癸二酸酐，可以包封并增加药物的稳定性，用于鼻内给药。通过凝集素、细胞穿透肽和蛋白质的功能化，可以进一步实现靶向鼻上皮的摄取和递送，用于治疗阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。

2、从外周逆行递送

肌内注射后也可通过神经轴突从外周到脊髓和大脑的逆行运输实现中枢神经系统得递送。在啮齿类动物和非人灵长类动物中已经证实了通过肌内注射和逆行运输将病毒和非病毒生物材料递送到中枢神经系统。

此外，经多个肌群和神经肌肉终板给药可改善向中枢神经系统的递送。结合重组蛋白嵌合体、霍乱和破伤风毒素肽配体或麦胚凝集素的病毒递送载体增加了神经元的摄取和向脑和脊髓的递送。然而，进入可注射肌肉部位的神经末梢仍然有限，因此，利用自主神经系统（ANS）的递送策略正在被探索作为通过交感和副交感神经元增强中枢神经系统摄取的手段。靶向中枢神经系统的多肽可用于聚合物和材料配方，以递送治疗药物，这对治疗中枢神经系统疾病至关重要。

结论与展望

由于血脑屏障的存在，向中枢神经系统递送药物在技术和临床上仍然具有挑战性。神经退行性疾病、精神疾病、脑肿瘤和大脑创伤性损伤都可能受益于受控、反应灵敏和量身定制的药物释放系统。然而，临床前研究的成功与进入人体临床试验的少数药物递送系统之间存在脱节，这是因为使用啮齿动物模型测试工程材料存在相当大挑战，这些材料可能无法克服人类疾病中存在的生物屏障。

或许最大的生物学挑战是人类病理的复杂性和多样性。哺乳动物模型只能部分模拟人类药物递送载体所面临的生物屏障。体外培养不具有复杂的多细胞网络或细胞外基质（ECM）。相比之下，离体器官型脑切片保留了区域差异、细胞的三维结构和脑外基质;然而，血管和心室血流的影响则不存在。体内模型提供血脑屏障、流体流动和溶质交换，但很难在体内进行机制研究。此外，没有任何动物模型能充分复制人类任何中枢神经系统疾病的复杂性、异质性和时空尺度。例如，创伤性脑损伤（TBI）和脊髓损伤（SCI）患者之间的损伤部位、严重程度和病理差异很大，而在临床前动物模型中，损伤模式却没有这些差异性。此外，人体损伤的规模通常非常大，这强调需要能够在整个受伤或病变组织中实现治疗相关分布的药物递送策略。

用于中枢神经系统递送的生物材料制剂对于作用部位的药物释放是有效的，但仍需要能够介导整个中枢神经系统递送的材料。虽然已有材料可以通过血脑屏障进行递送，但递送效率仍然很低，需要新的材料配方增加突破血脑屏障递送和远端目标组织渗透，以促进细胞修复。例如，生物刺激或环境响应性的动态材料可以克服一系列障碍，促进病理中枢神经系统的全身递送。此外，具有广泛流体动力模量和仿生性能的可注射材料将改善局部递送。需要在相关时间尺度内可生物降解的材料来改善生物相容性并防止额外的神经炎症。同样，导电材料可用于进一步改善病变中枢神经系统内的神经元通讯。

考虑到完成临床前和临床试验之间的数量级的成本差异，有前景的中枢神经系统药物递送系统的临床转化也面临资金缺口。需要新的募资机制来弥补这一差距，增加进入市场并最终帮助患者的中枢神经系统药物递送工具的数量。

快速增长的中枢神经系统药物工具必将改善中枢神经系统疾病患者的治疗选择。对中枢神经系统病理生理的详细了解对于合理设计中枢神经系统递送途径至关重要。利用转铁蛋白受体、脂蛋白受体和胆碱转运体在动物模型中成功演示了中枢神经系统药物递送，包括用于脑癌等应用的全身注射。

鼻内PLGA给药方式有望用于神经退行性疾病例如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的治疗。鞘内途径已被证明可用于中枢神经系统递送DNA、siRNA或纳米颗粒复合物。非侵入性方法通过全身给药进入大脑，特别是对于生物药物，将改变需要反复给药的神经退行性疾病和转移性脑癌的治疗。近年来，抗体和纳米颗粒工程以及聚焦超声介导的递送取得了实质性进展。但也还需要进一步提高向中枢神经系统的递送效率，以避免疾病病理恶化。

新的神经外科方法允许更多地进入目标部位进行局部递送策略，例如，帕金森病（PD）的电极植入提供了进入病变基底神经节的通道，在患有高级别中枢神经系统肿瘤的患者身上测试了对流增强递送，立体定向装置已被开发用于渐冻症患者的局部植入。缓解神经胶质瘤、抑制凝血酶或释放神经营养因子的水凝胶药物库改善了临床前中枢神经系统损伤模型的功能恢复。重要的是，局部给药策略的药物配方可以与系统给药方法相结合，为中枢神经系统提供时间和多方面的治疗方法控制，以进一步改善结果。

综上所述，中枢神经系统递送的技术挑战正在被逐步克服，该领域的持续进步和材料开发的前景是光明的。

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