中国ADC的黄金时代

经过多年厚积，石药有5款ADC顺利通过酶法定点偶联技术平台步入临床阶段，部分产品的潜能已经显现。在预计起效剂量下，nectin-4靶向的SYS6002针对晚期实体瘤患者的ORR为43%（3/7）。该数据一经发布，就带动了合作公司Corbus的股价上涨近250%。尝到甜头的Corbus对SYS6002的开发愈加重视，已于2024年2月20日启动海外I/II期研究（NCT06265727）。

恒瑞的嗅觉也很敏锐，从2010年便开始关注ADC药物研发。十年砥砺，其首个基于DXh（TOPO1）平台的ADC即SHR-A1811于2020年进入临床，现已有CDE的5项突破性疗法认定加持。

时至今日，恒瑞的ADC管线已足够丰富。SHR-A1403是国内首个进入临床阶段的c-MET ADC药物，SHR-A2009成为了恒瑞历史上第一个获快速通道资格的新药。CD79b ADC的开发算得上小众，全球范围内仅有恒瑞的SHR-A1912和新理念生物的NBT508进入临床阶段。罗氏的维泊妥珠单抗在2023年翻倍增长的强劲销售表现（约9.35亿美元），打开了CD79b ADC的市场想象空间。

翰森制药的HS-20089走在了B7-H4 ADC开发之路的前沿，它后面跟随的有力竞争者包括阿斯利康的AZD8205，Seagen的SGN-B7H4V，以及百济神州从映恩生物引进的相关项目。这些B7-H4 ADC一致指向的应许之地是妇科肿瘤领域，涵盖乳腺癌、子宫内膜癌和等。

I期研究（NCT05263479）中，HS-20089已产出良好的初步数据。在16例三阴性乳腺癌（TNBC）患者的亚组中，观察到6例部分缓解，缓解率为37.5%；潜在目标治疗剂量（4.8mg/kg和5.8mg/kg）下，缓解率进一步提高，达41.7%。GSK买进HS-20089的理由之一，也是从早期数据中看到了其best-in-class的潜质。

故事的B面 制药巨头要什么？

好的交易是实现双赢。在国产ADC出海的故事里，获益方也不仅是中国药企，制药巨头用相对便宜的价格买到了潜在的优质ADC标的，何乐而不为？深究来看，这些巨头在ADC赛道的起点和际遇不一，来中国扫货的目的也不尽相同。

2023年，默沙东凭借K药问鼎制药巨头肿瘤业务排行榜TOP1，但它不得不提前未雨绸缪专利悬崖的到来，要尽可能延长K药的生命周期，寻求联合搭档自然是一大出路；另一方面，肿瘤业务仍是默沙东未来发展的重中之重，打造K药之外的业绩新增长点已迫在眉睫。

而ADC联用可成为K药的强力辅助，K药+维恩妥尤单抗在一线治疗尿路上皮癌中降低53%死亡风险的疗效是最佳佐证，当然ADC单用也可能在中发挥不错的疗效，可以说是非常契合默沙东的投资要求。

于是便有了默沙东与科伦博泰的3次牵手，以及与第一三共220亿美元的合作。默沙东认为，科伦博泰和第一三共的合作项目是高度互补的。围绕ADC，默沙东共达成了8项交易，可见默沙东围猎ADC的心情有多迫切，这也构成了其ADC临床资产的全部来源。每个ADC管线的靶点不同，主攻适应症各有亮点，在重点需求领域略有重叠，让默沙东有机会在肿瘤领域全面落地治疗策略。

默沙东ADC临床管线

比如针对难治的TNBC，默沙东目前仅有帕博利珠单抗一款创新药获批，科伦博泰的MK-2870则将为默沙东拓宽治疗版图。II期研究（NCT04152499）显示，在59例经治的TNBC患者中，ORR为42.4%。

包括三阴性乳腺癌在内的妇科肿瘤领域也是GSK重点发力的板块。旗下PD-1单抗dostarlimab上市的时间虽晚，但却找到了子宫内膜癌这一突破口，成为数十年来治疗dMMR/MSI-H子宫内膜癌的首个新一线疗法。PARP抑制剂尼拉帕利也在卵巢癌领域占据一席之地。

从翰森制药引进的HS-20089将进一步补强GSK的妇科肿瘤管线。全球范围内，仅有4款ADC获批了妇科肿瘤相关适应症，而且各自都取得了不错的营收，市场前景值得期待。

获批妇科肿瘤适应症的ADC新药

继HS-20089之后，GSK又与翰森制药就B7-H3靶向的HS-20093深化合作。这次GSK出手比上次慷慨。HS-20089和HS-20093交易时都处于II期阶段，而且前者的开发速度还领衔了一众竞品，但GSK为前者掏出了8500万美元首付款，后者的首付款则达1.85亿美元。真金白银的首付款翻番，已经很能代表GSK对于HS-20093的看重。

HS-20093剑指小细胞（SCLC）这一大蓝海。优异的I期研究数据（NCT05276609）无疑是打动GSK的一大因素，在9例SCLC患者中，ORR达77.8%。

根据医药魔方数据库，布局SCLC且处于活跃状态的ADC共有23款，TROP2和B7-H3是其中最为热门的靶标，但目前尚无一款ADC成功获批SCLC。想要攻克这一适应症，并不容易，甚至可以说是艰辛。艾伯维的经历就足以说明问题，靶向DLL3的Rova-T和靶向SEZ6的ABBV-011这两款聚焦SCLC的ADC已双双阵亡。

在GSK与翰森制药第2次合作后不久，BMS也加入了掘金中国ADC的行列，豪掷84亿美元拿下百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1，这也是BMS在ADC赛道达成的最高金额的一笔交易。

作为肿瘤领域的龙头，BMS早已构筑了一系列颇具竞争力的产品线，小分子、单抗、CAR-T和融合蛋白多面开花，CD3/BCMA双抗alnuctamab也进展至III期阶段。而在ADC赛道的功绩却寥寥，自研的MSLN ADC BMS-986148的I/IIa期研究（NCT02341625）已终止，CD70 ADC BMS-936561也没有了下文。

因此，近年来通过外部BD合作，BMS针对性地拓展了ADC布局。2021年6月，BMS花费6.5亿美元买进卫材的FR ADC MORAb-202。目前，MORAb-202正在开展针对NSCLC、卵巢癌的II期研究。2023年，BMS先是从Tubulis获得了P5偶联物和Tubutecan平台以加强技术功底，又接连引进了CD33抗体偶联GSPT1降解剂ORM-6151和BL-B01D1，都是相当前沿的品种。

近年来BMS围绕ADC达成的交易

寄托于抗体偶联降解剂（DAC）的开发，BMS想要把蛋白降解领域的发展优势延续下去。所谓DAC是将靶向蛋白降解剂与单抗偶联起来的新分子模式，开发难度较大，目前布局者甚少。相比之下，代表另一种新模态的BL-B01D1给出的确定性强很多。I期研究（NCT05194982）显示，40例EGFR突变型NSCLC中国患者的ORR达 52.5%。BL-B01D1针对NSCLC的海外I期研究（NCT05983432）也已启动，预计将于今年7月完成主要部分。

阿斯利康已经在享受提前布局带来的胜利果实。德曲妥珠单抗2023年全球销售额已接近25亿美元，乃是当下最畅销的ADC产品，加固了阿斯利康在乳腺癌和肺癌领域的领导者地位。阿斯利康与第一三共合作的另一款产品Dato-DXd正蓄势待发，有望在今年Q4在美获批上市，成为首个治疗肺癌的TROP2 ADC。

据阿斯利康估计，到2028年，ADC市场预计扩大至370亿美元左右，这将比2023年102亿美元的市场规模上翻2倍不止。可以说，阿斯利康相当看好ADC市场的成长空间，而且阿斯利康也有很多IO管线，它希望能够在IO+ADC上建立竞争高地。

仅凭借与第一三共合作的两款产品并不能满足阿斯利康引领ADC变革的野望。2023年，阿斯利康在中国买下了CMG901和LM-305这两款ADC新药。同时，阿斯利康也没有停下内部创新的脚步，FR ADC AZD5335、B7H4 ADC AZD8205以及EGFR/cMET双抗ADC AZD9592均已推进临床，未来可期。